2,4-哌啶二酮的合成及其应用

简介

2,4-哌啶二酮的CAS号是50607-30-2，分子式是C5H7NO2，分子量为113.11。熔点是98.0-102.0°C，沸点是362.1±35.0°C(Predicted)，密度是1.184±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是12.00±0.70(Predicted)。

图1 2,4-哌啶二酮的结构式。

合成

图2 2,4-哌啶二酮的合成路线[1]。

步骤1：在0℃将EDCI（59.39g，310.8mmol）添加到3-（叔丁氧基羰基氨基）丙酸I-59a:49g，258.9mmol）的搅拌溶液中，将meldrum酸（41.05g，284.8mmol）和DMAP（47.4g，388.5mmol）存于DCM（490mL）中，并使所得反应质量在室温下搅拌过夜。通过TLC（CHCl3中的10%甲醇）监测反应。用5%硫酸钾溶液洗涤反应物，并分离各层。有机层在Na2SO4上干燥并浓缩。70g产品（85.8%收率）。1H核磁共振（300 MHz，CDCl3）：δ4.9（bs，1H），3.55（q，2H），3.45-3.25（t，3H），1.75（s，6H），1.4（s，9H）。

步骤2：将叔丁基-3-（2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧杂-5-基）-3-氧丙基氨基甲酸酯（I-59 b:50g，158.57mmol）在室温下在氮气气氛下溶解于乙酸乙酯（500mL）中，并将所得反应质量在105°C下加热20小时。通过TLC（DCM中的10%甲醇）监测反应。将反应物冷却至室温，并在减压下浓缩，以提供粗产品。通过乙醚洗涤进行净化。28克产品（83%收率）。1H核磁共振（300 MHz，CDCl3）：δ4.1（t，2H），3.5（s，2H）。

步骤3：将TFA（140mL）逐滴添加到0°C DCM（280mL）中的2,4-二氧哌啶-1-羧酸叔丁酯（I-59c:28g，131.45mmol）溶液中，并在室温下将所得反应质量搅拌1小时。通过TLC（DCM中的10%甲醇）监测反应。在减压下浓缩反应物，得到在高真空下干燥并用乙醚洗涤的粗产物。14g产品2,4-哌啶二酮（94%产率）。

图3 2,4-哌啶二酮的合成路线[2]。

步骤1：将三乙胺（22.2 g，0.22 mol，2.2当量）添加到3-氨基丙酸乙酯盐酸盐（15.4 g，100.26 mmol，1.0当量）和二氯甲烷（100 mL）的溶液中。将所得混合物搅拌约1小时，然后在约0℃逐滴添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯（16.6 g，110.23 mmol，1.1当量）。在室温下搅拌约2小时后，依次用19%碳酸钾溶液（50 mL）和10%盐酸溶液（50 mL）洗涤混合物。有机层在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚（1:3-1:1））纯化所得残留物，得到黄色液体的标题产物（9 g，收率=39%）。LC-MS：m/z=232（MH）+。

步骤2：将甲醇钠（270 mg，5.00 mmol，1.00当量）和甲醇（4 mL）的溶液添加到N-（2-乙氧羰基）-乙基丙二酸乙酯（1.15 g，4.97 mmol，1.0当量）和甲苯（25 mL）的水溶液中。将所得混合物在约90°C下搅拌约4小时，然后添加水（30 mL）。分离水层，并用10%盐酸溶液将pH值调节为1。通过过滤收集所得沉淀，并在真空中干燥，得到黄色固体的标题产品（0.4 g，产率=47%）。LC-MS：m/z=172（MH）+。

步骤3：将2,4-二氧-哌啶-3-羧酸甲酯（400 mg，2.34 mmol，1.00当量）溶解于乙腈（20 mL）/水（0.2 mL）中。将所得混合物加热至约86°C。约4小时，然后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇（100:1））纯化所得残留物2,4-哌啶二酮，目标产物呈白色固体（70 mg，产率=27%）。LC-MS：m/z=114（MH）+。

应用

哌啶是具有特征骨架结构的化合物，导致其特有的生物活性和药理活性，成为药物化学家研究不同分子骨架的基础[3]。哌啶类衍生物在医药、化工和功能材料等领域有着重要应用[4]。在药物研发,特别是抗癌药物研发领域中2,4-哌啶二酮是一种含哌啶环的重要中间体[5-6]。其2,4-哌啶二酮作为一种特征片段，也被广泛用作依鲁替尼、帕潘立酮药物合成的中间体。在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[7]。还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量。此外，根据 Suzuki 芳基偶联反应的机制，利用2,4-哌啶二酮可以在温和的条件下实现吡啶环与其他芳杂环的对接[8-9]。因此，2,4-哌啶二酮类中间体产品的市场需求量极为巨大，市场前景广阔。

参考文献

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