利福霉素钠的制备及作用机制

背景及概述^[1][2]

利福霉素钠是一种抗生素类药物，用于结核杆菌感染的疾病和重症耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌以及难治军团菌感染的联合治疗，特别适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等；也可与其他抗生素联合应用治疗由敏感菌所致重症感染如败血症、腹膜炎、骨髓炎等。利福霉素钠也为半合成利福霉素广谱抗菌药，用于金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新霉素株)，结核杆菌，革兰氏阳性细菌感染。利福霉素钠对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用。对大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等革兰阴性菌也具有较强的抗菌活性。

制备^[1]

CN201010262380.8提供一种新的利福霉素钠的生产工艺，路线以利福霉素S为原料，经维生素C还原成利福霉素SV，再与碳酸氢钠成盐，得利福霉素钠。

本发明还原工艺的投料比为：

利福霉素S∶乙酸丁酯∶纯化水∶维生素C∶碳酸氢钠∶硫酸∶硅藻土∶活性碳∶氢氧化钠＝55(kg)∶550(kg)∶105(kg)∶9‑11(kg)∶9‑12(kg)(+纯水100kg)∶2(L)(+纯水35kg)∶3.5(kg)∶1.5(kg)∶4(kg)(+纯水130kg)；

还原工艺过程为：

(1)向搪玻璃反应罐中加入乙酸丁酯和纯化水，搅拌下缓慢升温并缓慢加入维生素C，升温至30℃；

(2)待维生素C全溶后，缓慢地加入利福霉素S，加料过程中，温度控制在25℃，保温40分钟，用薄层层析检查反应终点，主斑点上端无红色斑点即反应完全；

(3)反应完全后，搅拌下将已配好的碳酸氢钠溶液缓慢加入，于40℃搅拌保温90分钟；

(4)保温毕，将已稀释好的酸液缓慢加入，于40℃搅拌40分钟后停搅拌，静置30分钟；

(5)静置后，分去下层水，搅拌下加入硅藻土和活性碳，继续搅10分钟后，放料抽滤；

所述的精制工艺为：

精制投料比为：利福霉素S∶纯化水∶氢氧化钠：＝50(kg)∶105(kg)∶4(kg)(+纯化水60kg)；

精制工艺过程为：

(1)搅拌下将滤液、纯化水及氢氧化钠溶液抽入精制罐内，并于40℃搅拌下保温1小时后降温至8℃以下，静置；

(2)放料甩滤，用少量乙酸丁酯淋洗滤饼，分离40分钟后出料，称重，待烘。控制湿精品干燥失重≤30％；

所述的干燥工艺过程为：

将湿料装入烘盘内并摊匀，置入烘箱于≤80℃，真空度≤‑0.085Mpa干燥60分钟，收料、打粉、称重。控制好干燥温度及时间，确保干燥失重在合格范围内。干品水分在15％；

所述的包装工艺过程为：

干品经检验合格后方可包装，每机量500kg混合时间60分钟；标准量300kg混合时间30分钟；最小量100kg混合时间30分钟。双层塑料袋密封，每桶25kg或20kg，取样后，用扎口绳将塑料袋口分别扎紧进行包装；

本发明的废液处理为：

先将将丁酯母液收集，供利福霉素S‑Na盐分厂套用，然后将各步废水收集于废水池，经氧化、沉淀，进入循环活性污泥系统CRD反应，第二次沉淀过滤，污泥干化掺煤燃烧，污水经过一系列处理后COD≤300mg/L，色度为80，pH为6～9。

本发明的废渣处理为：将母液经蒸馏后残液浓缩至稠状并趁热放下，待冷却凝固后集中焚烧。

作用机制^[2]

药理：抗生素类药。本品为半合成利福霉素类中的广谱抗菌药。对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新霉素株），结核杆菌有较强的抗菌作用。对常见革兰阴性菌作用弱。其作用机制是抑制菌体内核糖核酸聚合酶的活性，从而影响核糖核酸的合成和蛋白质代谢，导致细菌生长繁殖停止而达到杀菌作用。 毒理：小鼠静注本品的LD50为616.7mg/kg。家兔每日静注30或100mg/kg 7天后，偶见ALT升高，停药后可逐渐降低，提示长期用药应注意观察肝功能。快速静脉推注可引起血压明显下降，提示临床宜注意缓慢给药。

药代动力学^[2]

本品口服吸收不良，故临床采用肌肉注射或静脉注射。注射后分布以肝脏和胆汁为最高，在肾、肺、心、脾也可达治疗浓度。与其他类抗生素或抗结核药尚未发现交叉耐药。

临床应用和适应症^[2]

适用于结核杆菌感染和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌（MRNCSA）联合治疗。

不良反应^[2]

滴注过快时可出现暂时性巩膜或皮肤黄染。 少数病人可出现一过性肝脏损害、黄疸及肾损害。 其他不良反应有恶心、食欲不振及眩晕，偶见耳鸣及听力降、过敏性皮炎等。

主要参考资料

[1] CN201010262380.8 一种新的利福霉素钠的生产工艺

[2] 利福霉素钠注射液说明书