2，6-吡啶二甲醛的制备

发布日期:2022/10/26 9:50:00

背景及概述

2，6-吡啶二甲醛（2，6-pyridinedi -carboxaldehyde）简称PDA，1953年首次报道发现．尔后陆续发现它的衍生物有抗结核病作用、具有抗癌活性、可制作有机显影剂等．2，6-吡啶二甲醛含有两个醛基，可与二胺等化合物反应生成多种类型的希夫碱，也可进一步反应生成环化物进而作为配体用于有机合成，是一种重要的有机合成中间体，因而近年来得到广泛的研究和应用．但由于它的性质活泼，易被氧化成酸，甚至在空气中发生自氧化，合成比较困难，产率低，国内市场上买不到，国外进口价格昂贵，1g 需5000元人民币，因此研究和改进合成2，6-吡啶二甲醛的方法对于实现它的常规实验室制备和工业化生产都有重要的意义．

制备

目前文献报道的2，6-吡啶二甲醛合成方法大体可分为两大类：类为氧化法，它以比较易得的2，6-二甲基吡啶（ DMP）为原料，通过V-Mo-O 催化剂、用空气氧化成PDA［1］，或者将2，6-二甲基吡啶与苯甲醛、醋酐作用转变成2，6-二苯乙烯基吡啶，然后用O 3 氧化得PDA．还可以先将2，6-二甲基吡啶转变为2，6-吡啶二甲醇，再用SeO2 、MnO2等温和氧化剂将之氧化成醛；用高氯酸（4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧代）铵（ 4-Acetylamino-2，2，6，6-tetram-ethylpiperidine-1-oxoammonium Perchlorate）在温和条件下将醇氧化成PDA，该法产率比较高，但氧化剂不易得．第二类为还原法，用LiAlH4还原2，6-吡啶二甲酸酯可得PDA，或用N-甲基哌嗪－二（2-甲氧乙氧基）氢化钠铝（ NMP-SMEAH）体系还原2，6-吡啶二甲酸甲酯亦可得PDA。

不过，以上的合成方法中，有的条件要求苛刻，操作不便，有些试剂不易得，或者成本高，产率低，不适合普通实验室制备和工业化生产；有的所用试剂有剧毒，影响人体与环境的安全．因此，寻找简便的、收率高的2，6-吡啶二甲醛的合成方法就成为有机合成化学家研究的热点．本文以2，6-吡啶二甲酸为原料，经酰化、酯化、还原和氧化四步合成了2，6-吡啶二甲醛，总收率为30％。该合成路线原料易得，反应条件较温和，是实验室以及工业上制备2，6-吡啶二甲醛的一种简便可行的方法．其合成路线图如下：

图1 2，6-吡啶二甲醛的合成路线图

实验操作：

2，6-吡啶二甲酸二甲酯3的合成

方法一、

在500mL 三颈瓶中加入200mLSOCl2 和31g（0．19mol）2，6-吡啶二甲酸1，加热回流10h，蒸出过量的SOCl2 ，然后加入250mL 无水甲醇，回流1h，蒸出甲醇；冷却，析出固体，过滤，冰乙醇洗涤固体，得32g2，6-吡啶二甲酸甲酯3，烘干，收率88％。

方法二、

200 mL二氯亚砜中加入 31 g 2，6- 吡啶二甲酸，加热回流 10 h，常压蒸出剩余的亚硫酰氯，在残余物中逐滴加入 250 mL无水甲醇，加热回流再蒸出剩余的约 150 mL无水甲醇，反应瓶置于冰浴中，析出固体，过滤，用冷无水乙醇洗涤数次，得 2，6- 吡啶二甲酸甲酯，收率 80%。

2，6-吡啶二甲醇4的合成

方法一、

将3．3g （17mmol）2，6-吡啶二甲酸甲酯3加到60mL 无水乙醇中，在冰盐浴中滴加4g （105mmol） NaBH4 的无水乙醇溶液，搅拌2h 后再室温搅拌3h，然后加热回流．10h 后蒸出溶剂，加入20mL 丙酮，回流1h，蒸出丙酮．最后加入20mL K2CO3溶液，回流1h．冷却后溶液用氯仿萃取．有机相用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到的油状物，加入15mL 乙酸乙酯，结晶析出纯1．2g 2，6-吡啶二甲醇4，产率40％。

方法二、

将 2，6- 吡啶二甲酸甲酯 14. 5 g溶于 200 mL无水乙醇中，在冰盐浴中用不少于 15 min时间加入13 g硼氢化钠，在 0℃干燥条件下搅拌 1 h，然后在油浴中加热回流 10 h，蒸出溶剂，再加入 50 mL丙酮，加热回流 1 h，又蒸出丙酮，加入 50 mL 25%K2CO3 的水溶液，加热回流，用氯仿萃取，得浅黄三氯甲烷溶液，除溶剂，得 2，6- 吡啶二甲醇固体，产率 60%。

2，6-吡啶二甲醛5的合成

方法一、

在250mL 三颈瓶中加入90mLCH2Cl2 和5．2mL（62mmol）现制的草酰氯，冷却到－78℃，搅拌，滴加12mL 无水DMSO 和18mL CH2Cl2 的混合液．然后在15分钟左右滴加3．0g（21．6mmol）2，6-吡啶二甲醇4在12mL 无水DMSO 和18mL CH2Cl2中的溶液．加完后搅拌20min．向反应液中加入30mLEt 3 N，体系慢慢升至室温，搅拌2h，然后将反应液倒入150mL 水中，溶液分层，水相用CH2Cl2 （3×100 mL）萃取．合并有机相，用饱和盐水（3×100mL）洗，经MgSO4 干燥后滤除干燥剂，蒸去溶剂得到土黄色固体．将土黄色固体真空升华得到2．5g 2，6-吡啶二甲醛5，无色晶体，收率86％。

方法二、

取 1. 0 g 2，6- 吡啶二甲醇加入到有 10 g新制备的活性 MnO 2 的 100 mL氯仿溶液中，搅拌回流 5h，过滤，用 200 mL无水乙醚等量分 5次洗涤，混合滤液及洗涤液，真空干燥，在石油醚中重结晶 2～ 3次，得 PDA，m. 124℃，产率 60%。