N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶的合成与应用

N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶，英文名为L-1-Boc-Nipecotic acid，常温常压为固体。N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶属于哌啶杂环类化合物，可作为医药中间体用于制造局部麻醉药、止痛药、杀菌剂、润湿剂、环氧树脂固化剂、橡胶硫化促进剂等。

合成方法

图1 N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶的合成路线

方法一：

在0°C下，将三乙胺（1.92毫升，13.66毫摩尔，1.2当量）和Boc2O（3.48毫升，15.93毫摩尔，1.4当量）加入尼泊金酸（1.5克，11.38毫摩尔，1当量）在甲醇（44毫升）中的溶液，将得到的反应混合物升温至室温，于室温下搅拌该混合物过夜。向混合物中加入二氯甲烷和水=5:1（60毫升）的混合溶液，然后加入盐酸（1N）将反应体系酸碱度调成pH=3。用二氯甲烷萃取水相，用无水硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤该混合物除去硫酸镁固体，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析（二氯甲烷比甲醇 95:5至85:15）分离纯化残余物，得到1-（叔丁氧羰基）哌啶-3-羧酸。[1] 

方法二：

将(Boc)2O(1.18克)和碳酸氢钠(0.45克，5.42毫摩尔)加入(S)-哌啶-3-羧酸(3.87毫摩尔)在THF/H2O(10毫升/10毫升)中搅拌的溶液中，在氩气氛围下于25度下搅拌反应混合物过夜。用水（5 mL）和石油醚（5 mL）稀释反应混合物，用1N盐酸将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯（3×20mL）提取产物，用饱和的盐酸水溶液洗涤有机相。将有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤该混合物除去硫酸镁固体，在减压下浓缩产品，通过硅胶柱层析（二氯甲烷比甲醇 95:5至85:15）分离纯化残余物，得到目标分子1-（叔丁氧羰基）哌啶-3-羧酸。[2]

用途

N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶可用于制备局部麻醉药、止痛药、杀菌剂、润湿剂等。在有机合成转化上，结构中的羧基可以被硼烷四氢呋喃溶液还原成羟基，此外羧基基团还可以转换成酯基或者酰胺基团。

参考文献

[1] Andersen, Claire et al Organic Letters, 21(7), 2285-2289; 2019.

[2] Zhou, Huiyu et al PLoS One, 15(7), e0235483; 2020.