地红霉素的临床应用

背景及概述^[1][2]

地红霉素(dirithromycin)是新一代十四元环大环内酯类半合成抗生素，是在红霉素化学结构的C-9、C-11位上连接了噁嗪基团，具有抗菌谱广、抗菌作用强、半衰期长及作用时间长、组织亲和力高、胃肠副作用小等特点。该药抗菌谱和抗菌活性与红霉素类似，主要对革兰士阳性球菌和部分厌氧菌有较强抗菌活性，但与红霉素相比，地红霉素具有更优异的药代动力学性能，其半衰期长，具有用药次数少，用药时间短的特点，且对酸稳定，使之成为很有前途的临床治疗各类感染的药物。临床主要用于急性支气管炎、慢性支气管炎急性感染、咽炎、肺炎、皮肤及皮肤结构感染。

药理毒理^[2]

药理作用地红霉素为大环内酯类抗菌素，为红霉胺的前体药物，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制蛋白质的合成。动物体外试验和临床感染治疗均证实本品对下列微生物有活性：需氧革兰氏阳性微生物：金黄色葡萄球菌（仅针对甲氧西林敏感的菌）、肺炎链球菌、化脓链球菌。需氧革兰氏阴性微生物：流感嗜血杆菌嗜肺军团菌，卡他莫拉菌。其他微生物：肺炎支原体。体外试验表明（其临床意义尚不完全清楚）：本品对产单核细胞李斯特菌、葡萄球菌（C.F.G组）、百日咳鲍特菌.痤疮丙酸杆菌等有活性。对其他大环内酯抗生素耐药的细菌对本品也耐药。

毒理研究生殖毒性：大鼠和家兔分别给予本品的剂量达临床推荐剂量的21倍和4倍（以体表面积计）时，对动物的生育力和胎儿均无损害。CD-1小鼠给药剂量达1000mg/kg时（以体表面积计，为人用推荐剂量的8倍），出现胎儿体重降低、骨化不全、发育延迟。大鼠在交配前2周，整个交配期和整个妊娠期给予本品剂量达1000mg/kg时，也可见骨化程度的降低。目前尚无在孕妇上进行充分和严格对照的研究，所以孕妇的使用，应权衡利弊后再决定。尚不清楚本品是否经人乳分泌，但是本品可分泌于啮齿类动物的母乳中，而且其他大环内酯类的抗生素也可在人乳中分泌，因此哺乳期的妇女应慎用。致癌性：尚无动物终身给予本品对致癌潜在性的研究结果。

药代动力学^[2]

吸收：口服后本品被迅速吸收，通过非酶水解转化成生物活性物质红霉胺，其绝对生物利用度约10%。健康志愿者（19-59岁，单剂量：500mg；多剂量：500mg/日，10天）药代动力学参数如下：

分布：红霉胺迅速、广泛分布到组织中,其细胞内浓度高于组织浓度，而组织浓度又明显高于血浆浓度，其蛋白结合率为15-30%，平均表观分布体积(V_DSS)为800L(540-1041L)红霉胺的稳态组织浓度(500mg/次，一日一次)

代谢和排泄：红霉胺几乎不经肝脏代谢，只从胆汁中消除。81-97%的药物由此途径消除，约2%的药物由肾脏消除。肾功能正常的患者，其平均血浆半衰期约8小时(2-36小时)，平均消除半衰期约44小时(16-65小时),平均表观清除率约23L/h(20-32L/h)。

食物的影响：本品可与食物同服或饭后1小时内服用。研究表明饭后服用本品，其吸收略有下降，而饭前1小时服用，其Cmax下降33%，AUC下降31%。食物中脂肪的高低对生物利用度几乎没有影响。

临床应用和适应症^[2]

适用于12岁以上患者，用于治疗下列敏感菌引起的轻、中度感染：慢性支气管炎急性发作：由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起。急性支气管炎：由卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起。社区获得性肺炎：由嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎链球菌引起。咽炎和扁桃体炎：由化脓性链球菌引起。单纯性皮肤和软组织感染：由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）、化脓性链球菌引起。注：青霉素是治疗和预防链球菌感染（包括预防风湿热）的常用药，一般说来地红霉素在治疗化脓性链球菌引起的鼻咽炎时有效，并能根除；对预防风湿热的疗效尚无报导。

药物相互作用^[2]

特非那定：本品不影响特非那定代谢，体外试验证明两药物不发生相互作用，而与红霉素存在相互作用。茶碱：一般情况下，正服用茶碱的患者接受本品治疗，不必调整茶碱剂量或监测血药浓度。需维持较高的茶碱血药浓度时，应检测血药浓度，并对剂量进行适应调整。抗酸药或H2受体拮抗剂：服用抗酸药或H2受体拮抗剂后，立即服用本品可增加地红霉素的吸收。红霉素与下列药物之间的相互作用已明确，但与地红霉素的相互作用尚不清楚，因此，联合用药时应慎重。三唑仑：可降低三唑仑的清除率，增加其药理作用。地高辛：可提高地高辛的血药浓度。抗凝血药：可增加抗凝血药的作用，在老年人中更是如此。麦角胺：产生中毒症状，如外周血管痉挛和感觉迟钝。其它药物：红霉素与下列药物之间的相互作用已报道，如：环孢菌素、环己巴比妥、卡马西平、阿芬太尼、丙比胺、苯妥英、溴隐停。丙戊酸盐、阿司米唑、洛伐他丁。

主要参考资料

[1] CN200610000667.7 地红霉素软胶囊及其制备方法

[2] 地红霉素肠溶片说明书