波生坦制剂的制备方法

背景及概述^[1][2]

波生坦(Bosentan)是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体阻滞剂，具有对ETA 和ETB受体的亲和作用，与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。能降低血管压力，阻止心脏和血管增生，减轻肺纤维化和炎症，临床用于治疗休息或轻微运动时(功能状态评分为Ⅲ或Ⅳ级)出现呼吸困难症状的肺动脉高压患者，以及用于改善运动耐力及相关症状。

制剂^[1-2]

一、CN201010573886.0提供一种波生坦胶囊的制备方法，该方法简便，操作易行。

由于波生坦原料难溶于水，本选择了水溶性聚合物的固体分散体解决了原料难溶于水的难题，阻止了原料的吸湿，设计并制备得到了一种工艺简单、质量稳定、剂量准确、应用方便的波生坦胶囊，该胶囊的制备方法简单，工艺参数少、工序环节少、生产周期短。为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种波生坦胶囊，所述的胶囊含有主药波生坦、固体分散体、填充剂、崩解剂、 粘合剂、润滑剂。所述的波生坦胶囊其特征是其中各组分的重量配比为：

波生坦        31.25‑125

固体分散体    6‑15

填充剂        55‑80

崩解剂        6‑15

粘合剂        适量

润滑剂        0.4‑1.0

制备方法为：

①原辅料分别粉碎过100目筛；

②将固体分散体与波生坦原料混合 均匀，再将混合物倒入装有填充剂、崩解剂的高速湿法制粒机中，搅拌；

③加入经过 处理的适量粘合剂到容器中制成软材，过14目筛制粒；

④50℃‑60℃干燥至水分 2.0‑4.5％，14目筛整粒；

⑤加入润滑剂混合均匀，检测含量；根据检测结果确定胶囊填装范围，进行胶囊填装，检测合格后，包装，即得。

二、CN201110428908.9提供一种波生坦缓释片剂，更具体地为骨架缓释片，该缓释片相比现有普通片剂作用持久(24h)，毒副作用低，用药次数减少，体内释药平缓，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用， 又能保持在有效浓度范围之内维持疗效。一种波生坦缓释片，基于重量份计，包含如下成分：波生坦活性成分60～300份、骨架材料60～300份、填充剂90～330 份、润滑剂0.3～6份、pH调节剂适量，可含适量润湿剂。优选地，波生坦活性成分125～250份、骨架材料90～160份、 填充剂100～200份、润滑剂1～3份、pH调节剂适量，还可加入适量润湿剂。CN201110428908.9还提供了一种制备本发明所述的波生坦骨架缓释片的方法，如湿法制粒压片或干法直接压片。

湿法制粒压片：称取处方量波生坦粉碎过100目筛，与辅料混 匀后加适量润湿剂乙醇水溶液(70％)制软材，挤压过20目筛制得湿颗粒，45～50℃干燥整粒，再加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀后压片。干法直接压片：称取处方量波生坦及处方量辅料分别粉碎过 100目筛混合，再加入硬脂酸镁混匀后直接压片。本发明优选采用干法直接压片，不仅降低了成本，而且获得更好的生物利用度和缓释效果。

制备^[3]

化合物(1)至(2)的转化方法(步骤1)

将氢氧化钠(1eq)加入到甲苯(7vol)中的乙二醇单叔丁基醚(3eq)中。加入化合物(1)(1eq)，反应混合物于55℃加热2 小时。反应完成后，以1∶1混合的浓缩HCl和水(0.4vol)将混合 物酸化至pH为2。分离有机层并用水(5vol)洗涤。真空(10mbar) 下于40℃蒸馏出甲苯，得到浅棕色固体产品(化合物(2))(摩尔产率＝90％)。

化合物(2)至(3)的转化方法(步骤2)

将DMSO(10vol)、碳酸钾(1.2eq)、4-叔丁基苯磺酰胺(1eq) 和化合物(2)(1eq)的混合物于120℃加热10小时。在反应完成之后，在反应混合物中加入水(25vol)，以酒石酸(1.8eq)的水 (25vol)溶液将反应混合物酸化至pH为3，真空过滤沉淀的固体，并且在真空下(10mbar)于50℃干燥2小时。得到浅棕色固体产品(化合物(3))(摩尔产率＝100％)。

化合物(3)至(4)的转化方法(步骤3)

将甲酸(2vol)中的化合物(3)(1eq)于85℃加热4小时。将甲苯(8.3vol)加入到反应混合物中，真空(10mbar)下于50℃ 使用甲苯共沸蒸馏掉甲酸。将获得的棕色稠油放入乙醇中(3.3vol)，加热回流。将澄清溶液冷却至25-30℃，搅拌3小时，过滤得到的 固体。将湿固体与乙醇(1.6vol)混合，加热回流，冷却至25-30℃。 然后过滤得到的固体(化合物(4))(摩尔产率＝47％)。

化合物(4)至波生坦(i)的转化方法(步骤4)

将化合物(4)(1eq)放入乙醇(2.5vol)中，加入到氢氧化 钠(3eq)的水(2vol)溶液中。将水(6vol)加入到澄清溶液中， 于25-30℃搅拌1小时。以浓缩的HCl(0.33vol)将反应混合物酸 化至pH5.5，加入水(10vol)，搅拌混合物1小时并过滤。得到白色固体，将其在真空下干燥4小时。得到的波生坦具有的HPLC纯 度＝99.71％(摩尔产率＝93％)。

主要参考资料

[1] CN201010573886.0 一种波生坦胶囊及其制备方法

[2] CN201110428908.9 一种波生坦骨架缓释片及其制备方法

[3] CN200980104551.X 用于制备波生坦的方法