L-环己基甘氨酸的合成与应用

L-环己基甘氨酸，英文名为N,N''-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-1-guanylpyrazole，其分子式为C8H15NO2，CAS号为14328-51-9，分子量为157.21，熔点为256度，常温常压下呈白色至略米色固体粉末。L-环己基甘氨酸是一种非天然氨基酸衍生物，可溶于水，在生物多肽的合成中有广泛应用。

合成方法

图1 L-环己基甘氨酸的合成路线

方法一：

在一个10毫升的烧瓶加入磁力搅拌棒，将L-苯甘氨酸[152 mg, 1.00 mmol]和NaOH（0.10 M aq, 10 mL, 1.0 mmol）在氮气环境下混合加入反应瓶中，制备L-苯甘氨酸钠盐。得到的盐溶液（0.10 M aq，5.0 mL，0.50 mmol）和Ru（0.8wt %）/甲壳素（50 mg，0.8 mol%Ru）在100度下进行氢化反应3小时,以获得产品。通过过滤除去催化剂，分别用H2O和THF洗涤产品，向滤液中加入盐酸（0.5M aq，10mL），将混合物在室温下搅拌1小时，并在真空中浓缩，得到目标产品。[1]

方法二：

将Boc-α-D-氨基酸 (1.0 mmol) 溶解在无水二氯甲烷(2 mL) 中，将三氟乙酸（1 mL，22.0 当量）添加到混合物中，得到的混合物在室温下搅拌混合物 3 小时，通过 TLC 监测反应的完成情况，用饱和碳酸钠水溶液处理反应混合物直至达到pH 9，用 无水二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤除去固体沉淀，减压下蒸发溶剂即可得到产物。[2]

用途

L-环己基甘氨酸可用于谷氨酰胺环化酶的治疗性抑制剂的合成中，在合成转化中，结构中的氨基基团可以通过重氮化转化为溴单元，此外羧基基团可以在二氯亚砜的作用下转化为酰胺结构。

图2 L-环己基甘氨酸的应用转化

实验步骤：

将 NaNO2 (3.53 g, 51.2 mmol, 1.6 当量) 的水 (30 mL) 溶液缓慢加入冷却至 0 °C 的 2-氨基-2-环己基乙酸 (5 g)、48% HBr 水溶液 ( 48.6 g，288 mmol，9当量）中，搅拌反应混合物2小时，用乙酸乙酯(3 × 20 mL) 萃取反应混合物。用硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤合并的提取物，蒸发合并的提取物。将粗制 2-溴-2-环己基乙酸和 SOCl2（14.28 g，120 mmol，3 当量）的混合物回流3小时，冷却混合物，将混合物逐滴加入冷却至 0°C 的浓氢氧化铵溶液中，再搅拌所得混合物15分钟，过滤混合物得到产物。[3]

参考文献

[1] Ager, David J. and Prakash, Indra Organic Process Research & Development, 7(2), 164-167; 2003.

[2] Mueller, Jane et al ChemBioChem, 10(2), 323-328; 2009.

[3] Barnych, Bogdan et al European Journal of Medicinal Chemistry, 193, 112206; 2020.