2 2'-联嘧啶的合成及其应用

基本描述

2 2'-联嘧啶的CAS号是34671-83-5，分子式是C8H6N4，分子量是158.16。熔点是112-116°C(lit.)，沸点是395.4±25.0°C(Predicted)，密度是1.239，以及酸度系数是(pKa)-1.22±0.33(Predicted)。

图1 2 2'-联嘧啶的结构式。

合成

图2 2 2'-联嘧啶的结构式[1-2]。

步骤1：将S1，S2羟胺-O-磺酸（43.3g，383mmol）加入到吡唑（5，8.68g，128mmol）在3.7M NaOH（207ml）中的搅拌溶液中。监控内部反应温度，并将其保持在60°C以下。30分钟后，用CH2Cl2（3 x 70 mL）提取反应混合物。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（75ml）洗涤，干燥（Na2SO4）并在旋转蒸发器上浓缩。浓缩产物溶于CH2Cl2（352ml）中。加入H2O（132毫升）并将反应混合物冷却至0℃。加入NaIO4（54.5克，255毫摩尔，2.0当量），并将反应混合物在0℃下搅拌12小时。12小时后，使反应混合物升温至室温。分离有机层并用CH2Cl2（3x50ml）提取水层。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100ml）洗涤，干燥（Na2SO4），并在旋转蒸发器上浓缩。重结晶（乙醚）提供1为浅棕色或棕褐色固体，产率（2.54g，25%）。mp 66°C（乙醚）（文献70°C）；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ9.08（d，J=5.2Hz，2H），7.44（t，J=6.6Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，400MHz）δ149.8117.8；IRνmax 3107、3048、1542、1409、1333、979、934、817、765、651 cm-1；ESI-TOF HRMS m/z为82.0400（[m+H]+，C3H3N3+H+需要82.040）。

步骤2：将化合物44k（32.0mg，0.26mmol）加入到1（19.3mg，0.24mmol）在CH3CN（0.3ml）中的搅拌溶液中。加入44k 10分钟后观察到完全的颜色变化。然后将反应混合物加热至60°C 5小时，通过PTLC（SiO2，10%MeOH/CH2Cl2）浓缩和纯化，得到62，白色固体2 2'-联嘧啶，产率（37.4 mg，99%）。mp 103-105°C（EtOAc）；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ8.93（d，J=4.8Hz，4H），7.36（t，J=3.8Hz；13C NMR（CDCl3，100MHz）δ162.0、157.8、121.4；IRνmax 1549、1388、1138、816、766、636、617、506、469、423 cm-1。

 图3 2 2'-联嘧啶的结构式[3]。

将2-碘嘧啶（15.0克，72.8毫摩尔）和活性铜粉（17.5克，275毫摩尔）置于装有回流冷凝器、N2入口和磁力搅拌器的250毫升双颈烧瓶中。加入绝对DMF（60ml），并用N2冲洗烧瓶10分钟。在剧烈搅拌下将反应混合物加热至80°C，温度保持在80至85°C之间。3.5小时后，向混合物中加入4.0g（63.0mmol）活性铜粉，并用氯化钙管替换N2入口。再过3.5小时后，将温度升高至120-130℃，继续搅拌2小时。然后将悬浮液冷却至0℃，小心地浸入23.0克氰化钾在115毫升25%氨水溶液中的溶液中，并过滤。过滤器上的固体残留物用相同量的氰化物溶液提取并再次过滤。合并的滤液用1.2g氰化钾处理，并用氯仿（5 x 300ml）萃取。用干燥的碳酸钾干燥有机相，过滤，蒸发至干。在加入石油醚（bp 40-70°C）的情况下，以乙酸乙酯/甲醇19:1的比例重新结晶粗产物，得到5.16g（90%）淡褐色2,2’-联嘧啶，产率为5.16g（90%）。Mp:112-114°C。C8H6N4的计算值：C，60.75；H、 3.82；N、 35.42。发现：C，60.37；H、 3.88；N、 1H NMR（CDCl3）：δ8.95（d，J）4.90Hz，7.42（t，J）3.90Hz）。13C{1H}NMR（CDCl3）：δ163.3、158.2、121.8。IR:3049 w、2979 w、1565 m、sh、1557 s、1403 vs、1142 w、989.9 w、808.5 w、773.7 w。EIMS:158（m，基峰），159（m-H）。

应用

2'-联嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤药物合成的中间体。人们还对2'-联嘧啶进行了大量的修饰工作，并取得了一定的效果[4-6]。如引入短肽、葡萄糖、氮氧自由基等。鉴于卟啉类化合物具有能选择性地滞留于癌细胞中并对恶性肿瘤组织有特殊亲和性等特点，利用其将2'-联嘧啶类似物运至癌组织，杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损伤[7-8]。单取代及双取代的氯代苯基卟啉-2'-联嘧啶化合物对体外Hela细胞(宫颈癌细胞)有明显的抑制作用。

参考文献

[1] M.C. Gutierrez, B. Leverett, H.D. Arman, R.A. Adrian, Dinuclear palladium(II) complexes containing 2,2'-bipyrimidine: Synthesis, spectral characterization, X-ray crystallography, and in vitro cytotoxicity, American Chemical Society, 2022, p. No pp. given.

[2] J.H. Kim, S.H. Kim, S.H. Cho, Manufacturing method of catalyst carrier using covalent organic framework, Parteck Corp., S. Korea . 2022, p. 14pp.

[3] R.C. Knighton, L.K. Soro, W. Thor, J.-M. Strub, S. Cianferani, Y. Mely, M. Lenertz, K.-L. Wong, C. Platas-Iglesias, F. Przybilla, L.J. Charbonniere, Upconversion in a d-f [RuYb3] Supramolecular Assembly, J. Am. Chem. Soc. 144(29) (2022) 13356-13365.

[4] D.K. Modder, M.S. Batov, T. Rajeshkumar, A. Sienkiewicz, I. Zivkovic, R. Scopelliti, L. Maron, M. Mazzanti, Assembling diuranium complexes in different states of charge with a bridging redox-active ligand, Chem. Sci.  (2022) Ahead of Print.

[5] K.L. Moffa, C. Teahan, T. Dudley, W.J. Boyko, J.J. Paul, Identifying isomers of 2,2'-bipyrimidine-bridged ruthenium (II) bimetallic polypyridyl complexes utilizing NMR, American Chemical Society, 2022, p. No pp. given.

[6] A. Sanchis-Perucho, M. Orts-Arroyo, I. Castro, F. Lloret, J. Martinez-Lillo, Crystal polymorphism in 2,2'-bipyrimidine-based iridium(III) complexes, J. Coord. Chem.  (2022) Ahead of Print.

[7] C. Villa-Perez, J.F. Cadavid-Vargas, J.J.M. Medina, G.A. Echeverria, G.E. Cami, A.L.D. Virgilio, D.B. Soria, Physicochemical and biological studies of Ni(II), Cu(II) and Zn(II) ternary complexes of sulfaquinoxaline and 2,2'-bipyrimidine, J. Mol. Struct. 1268 (2022) 133667.

[8] Y. Xiao, Y. Kong, T. Liu, X. Wang, Y. Zhang, L. Ding, Z. Du, Preparation of bosentan, Wuhan Institute of Technology, Peop. Rep. China . 2022, p. 18pp.