一种奈韦拉平的精制方法

背景技术

奈韦拉平是HIV-I的非核巧类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transc;rip1:ase Inhibitor, NNRTI)。奈韦拉平与 HIV-I 的逆转录酶直 接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。该化合 物为德国Boe虹inger Ingethiem公司研制开发，于1996年9月在美国首先上市。

奈韦拉平的结晶是合成过程中的关键技术，目前已知专口用于制备奈韦拉平的结 晶方法主要有：（1)美国专利化S5569760)描述了 W奈韦拉平粗品用乙醇溶解后直接降溫结 晶的方法，但由于该工艺条件得到目标产品纯度和产率均不高（约44%~69%)，实际生产 应用受到很大限制。（2)文献《奈韦拉平及其化晚并二氮杂卓类似物的合成研究》对奈韦拉 平的结晶工艺中溶剂的影响做了研究，采用重结晶方法，分别加入甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬 等溶剂验证对奈韦拉平结晶的影响，结晶产品收率仅为36.0%，收率低，不利于工业生产。 (3)中国专利（CN102127077A)报道奈韦拉平粗品W氯仿和乙酸乙醋作为溶剂进行结晶， 10.Og奈韦拉平粗品溶于20ml氯仿，加热溶解后再加入60ml乙酸乙醋加热回流，自然冷却结 晶得到奈韦拉平，收率97.8% ,HPLC含量99.4%;该方法中使用到二类溶剂氯仿，对于药品 的友好性受到影响，不利工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术不足，提供一种新的奈韦拉平精制方法，本发明方 法能够在无溶剂残留的情况下，也可W得到使得产品收率高，纯度好，颜色佳，易于工业生 产的效果。

本发明实施过程如下：

(1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1:1~10在水中反应0.5~2小时，反应完毕加入有 机溶剂，揽拌静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙醋、甲 苯、二氯甲烧、氯仿的一种或几种，所述酸选自无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、乙酸；

（2)将步骤（1)中得到的所述奈韦拉平水溶液，用碱调节pH为6~7,降溫，结晶，过 滤，得到奈韦拉平湿品，所述碱为无机碱和有机碱，如氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨氧 化儀、氨氧化领、氨氧化巧、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、乙醇钢、甲醇钢中的一种 或几种；

 (3)将步骤（2)中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0.5~2小时，所述奈韦拉平湿 品/水的质量/体积比为1:1~50,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。

为了减少精制后奈韦拉平中的有色杂质，同时提高产品的纯度，可W在上述精制 方法的步骤(1)中增加活性炭脱色，具体操作过程是：

奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1:1~10在水中反应0.5~2小时，加入所述奈韦拉平 粗品质量1~10%的活性炭，60~100°C回流脱色0.5~2小时，过滤，过滤完毕加入有机溶 剂，揽拌0.5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙醋、 甲酸乙醋、甲苯、二氯甲烧的一种或几种，所述酸选自无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、乙酸；

本发明方法所述步骤(1)中，所述奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1:1~10在水中反应 0.5~2小时，所述酸优选为盐酸，所述有机溶剂优选为乙酸乙醋，所述奈韦拉平粗品与酸摩 尔比优选为1:1，所述奈韦拉平粗品质量/水体积比为1:4~20，优选1:10;

本发明方法所述步骤(2)中所述碱优选为氨氧化钢；

本发明方法所述步骤(3)中所述奈韦拉平湿品/水的质量/体积比优选为1:10;

作为本发明的一种优选实施方案，其具体操作步骤为

(1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1:1在水中反应0.5~2小时，所述奈韦拉平与水的 质量/体积比为1:10,加入所述奈韦拉平粗品质量，3%的活性炭，60~100°C回流脱色0.5~ 2小时，过滤，过滤完毕加入乙酸乙醋，揽拌0.5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水 溶液，

(2)将步骤(1)中得到的所述奈韦拉平水溶液，用氨氧化钢调节抑=6~7,降溫，结 晶，过滤，得到奈韦拉平湿品

(3)将步骤（2)中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0.5~2小时，所述奈韦拉平湿 品/水的质量/体积比为1:10,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。

有益效果：

本发明方法工艺路线简单，相比于现有工艺，杜绝了一类溶剂(如苯、四氯化碳、1， 2-二氯乙烧)的使用，避免了残留溶剂所带来的问题。

此外，在结晶过程中奈韦拉平形成稳定的晶核，从而保证结晶过程得到的产品质 量及收率稳定。

采用本发明方法精制的奈韦拉平，产品质量好，纯度可达99.8% W上，总杂质小于 0.20 %，产品颜色好，都是无色至白色的结晶。

具体实施方式

通过下列实施例可W进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。 本领域的任何普通技术人员都能够理解运些实施例不W任何方式限制本发明，可W对其做 出适当的修改和参数变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。

W下实施例中均采用玻璃反应器，反应前设备120°C干燥过夜。反应过程由液相色谱检测。

 (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入121g30%浓盐酸，揽 拌0.5小时，加入Sg活性炭，加热至60°C揽拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g乙酸乙醋， 揽拌0.5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；

(2)将步骤（1)中得到的奈韦拉平水溶液，用40g氨氧化钢调节pH = 6~7,降溫，结 晶，过滤，得到奈韦拉平湿品330g;

 (3)将奈韦拉平湿品330g投入266g水中打浆0.5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得到奈 韦拉平精制产品258g，HPLC含99.8%。