奈韦拉平的新合成研究

介绍

奈韦拉平（nevirapine），商品名为维乐命（Viramune），化学名称为11‑环丙基‑5,11‑二羟基‑4‑甲基‑6H‑二吡啶并[3,2‑b:2',3'‑e][1,4]二氮杂唑‑6‑酮。

奈韦拉平

应用

奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，可与其他抗HIV病毒药物联合用药用于治疗HIV感染，也可以单独用于预防母婴传播。

合成

早期合成的不足

早期美国专利US5366972和US5569760公布了奈韦拉平的合成路线，主要包含以下三个步骤：2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶与2‑氯烟酰氯反应得到酰胺中间体I，中间体I再与环丙胺在高温条件下反应得到中间体II，中间体II最后在强碱NaH条件下，加热反应得到关环产物III。上述路线存在以下几个缺点：1.第二步与环丙胺反应时，环丙胺自身做碱，用量大（2‑5当量），同时副产物较大；2.环丙胺沸点低，高温反应导致环丙胺在反正过程中蒸跑；3.第三步环合反应，以氢化钠做碱，高温反应，氢化钠受热、受潮或者接触酸类放出氢气和热量，容易引起着火和爆炸，使用条件相当严格，不适合放大和工业化生产。美国专利US6680383在环合步骤采用NaHMDS/THF体系：此工艺条件采用易燃且昂贵的NaHMDS环合，造成了成本高，安全风险高的缺陷。后期，美国专利US5569760,在第二步时采用了氧化钙，减少了环丙胺的用量到1.5当量，但生产时采用氢化钠或NaHMDS以及其他危险试剂的风险依旧很大，所以环合步骤还需要进一步改进。

新合成方法

步骤一：在压力釜中，加入N,N‑二甲基甲酰胺30 mL，2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基‑3‑吡啶基）‑3‑吡啶甲酰胺(10 .0g ,  35 .4mmol)、三乙烯二胺（4 .76g，42 .4mmol）、环丙胺（3 .04g , 53.2mmol）,混合均匀，置换成惰性气体氛围，开启搅拌，反应液升温至100℃左右，反应约4小时，取样检测，液相结果2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基‑3‑吡啶基）‑3‑吡啶甲酰胺小于0.5%，停止反应，降温至室温得到中间体II反应液,待用。

步骤二：将上述反应液倒入反应瓶中，加入CuI（0 .337g ,  1 .78mmol）、联萘酚（0 .5g，1.78mmol）、碳酸钾 （9.78g,70.8mmol）,置换成惰性气体氛围，反应液缓慢升温至100℃，保温反应2小时左右，液相中控，待中间体II小于0.5%后，降温停止反应。减压蒸掉大部分溶剂N,N‑二甲基甲酰胺，残余物降温至室温，缓慢滴加水100g ,析出黄色固体，降温至0℃左右，缓慢滴加冰醋酸调节PH至7，继续搅拌0.5小时，过滤，得到奈韦拉平粗品，烘干得到9.2g。将粗品全部加入40ml二氯甲烷和活性炭升温至回流脱色，趁热过滤活性炭，减压浓缩总体积至20ml左右，降温至0℃，析晶，保温2小时，过滤，干燥得到奈韦拉平7.52g，合并两步反应的收率：80%，HPLC纯度：98.6%[1]。

参考文献

[1]金艳娟,王芳芳.一种铜催化参与奈韦拉平合成方法[P].湖南省:CN202410707329.5,2024-09-24.