1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成及其应用

基本描述

1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的CAS号是5464-78-8，分子式是C11H17ClN2O，分子量是228.71848，熔点是217-219 °C(lit.)，沸点是130-133C，密度是1.106g/cm以及折射率是1,574-1,576。1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐在药物化学领域、有机化学领域、材料领域等有着广泛的应用,也是抗精神病药物的工艺研究中关键的药物中间体[1]。

图1 1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的结构式。

合成

 图2 1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成路线[2]。

步：首先向充分干燥的烧瓶中加入1-溴-2-甲氧基苯（4.0 g，21.3 mmol）和哌嗪（2.2 g，25.6 mmol），然后在温和升温（40℃）下通过气球抽空并用N2回填。加入甲苯并用N2鼓泡混合物10分钟，然后向混合物中加入BINAP（398毫克，0.64毫摩尔）和Pd2dba3（195毫克，0 0.21毫摩尔）。加入DBU（3.8 mL）后，将溶液在60-70°C下加热，同时分一份加入TbUO2细粉末（3.5 g，31.9 mmol）以开始胺化。将反应混合物冷却至室温后，将（Boc）2O（11.6g，53.2mmol）溶于DCM中并滴加到反应混合物中，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱上的快速色谱法纯化（用PE/EtOA＝10:1洗脱），得到4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯。白色固体

第二步：将EtOAc中过量的HCl滴加到4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯在EtOA中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤得到1-（2-甲基氧基苯基）-哌嗪盐酸盐（中间体55）。白色固体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，产率2.6g，42%HPLC:99%，RT为1.586min。MS（ESI）m/z为193.1[m+H]+。

 图3 1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成路线[3]。

步：在双颈圆底烧瓶中，将适当的溴化物（26.7毫摩尔）溶解在1,4-二恶烷（100毫升）中，并在搅拌下用氮气吹扫30分钟。向反应混合物中加入CS2CO3（21.7克，66.8毫摩尔）、BINAP（1.49克，2.4毫摩尔）和Pd（Oac）2（0.96克，0.42毫摩尔），并用氮气吹扫15分钟。15分钟后，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯（4.97克，26.7摩尔），并在90℃下加热搅拌混合物12小时。通过TLC监测反应过程。12小时后，减压蒸馏出溶剂，用水稀释所得残留物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过柱层析（硅胶60-120，乙酸乙酯-己烷）纯化。化合物2a。（其中R=OMe，X=C）。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.42（s，9H），3.0（m，4H），3.60（m，4 h），3.84（s，3H），6.80-7.00（m，3H）；MS 293.1（M+1峰）。

第二步：在双颈RB烧瓶中，用乙醚HCl（10ml）处理4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（2a，0.6gm，2.05mmol）。将所得混合物搅拌2小时。如TLC所示，反应完成后，减压除去乙醚，得到固体。将固体材料用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到白色固体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐（0.43gm，90.08%产率）。

应用

1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐主要作为医药中间体，用于生产驱肠虫药磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪，以及氟奋乃静、强痛定、利福平[4-6]。其溶于乙醇，加入冰醋酸搅拌冷却即析出1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，被用于合成激素类药物氢化泼尼松磷酸钠。1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与乙酐反应制得驱虫药哌硝噻唑的中间体乙酰哌嗪[7]。

健康危害

大量接触1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，吸入或经皮吸收，能引起虚弱、视力模糊、共济失调、震颤、癫痫样抽搐[8]。此外，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐能引起高铁血红蛋白血症，影响血液携氧能力，出现头痛、头晕、恶心、紫绀。眼接触引起严重刺激和灼伤。对皮肤有刺激性，可致灼伤[9]。该品粉尘对皮肤和肺有致敏性，引起皮肤刺痒、皮疹和哮喘。

参考文献

[1] K. Bharti, K.Y. Barbosa Sabanero, J.R.Y. Chang, B.S. Jar, F. Ruchi, Druggable target to treat retinal degeneration, United States Dept. of Health & Human Services, USA . 2021, p. 145pp.

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[3] J. Jaskowska, Preparation of O-arylpiperazinyalkyl salicylamides, Politechnika Krakowska Im. Tadeusza Kosciuszki, Pol. . 2021, p. 23pp.

[4] J. Li, R. Yang, R. Song, N. Wu, Y. Li, W. Wang, D. Song, Compound with dopamine D3 receptor regulatory activity, application thereof in preparing medicine for prevention, treatment and/or auxiliary treatment of post-traumatic stress disorder syndrome (PTSD), Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences PLA, Peop. Rep. China . 2019, p. 26pp.

[5] Y. Lin, Preparation process urapidine as hypotensive drug with high yield, Huayu Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 8pp.

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[7] A.S. Pirzer, R. Lasch, H. Friedrich, H. Huebner, P. Gmeiner, M.R. Heinrich, Benzyl Phenylsemicarbazides: A Chemistry-Driven Approach Leading to G Protein-Biased Dopamine D4 Receptor Agonists with High Subtype Selectivity, J. Med. Chem. 62(21) (2019) 9658-9679.

[8] H. Sun, C. Zhou, Pyrazolotriazolopyrimidine derivatives as A2A receptor antagonists and their preparation, BeiGene, Ltd., Cayman I.; Zhang, Guoliang . 2020, p. 253pp.

[9] X. Zou, C. Tang, X. Xu, H. Ji, X. Zhou, Method for preparing urapidil using 1,3-dimethyl-6-aminouracil and 3-amino-1-propanol, Suzhou New Drug Incubator Biopharmaceutical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 9pp.