1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的一种制备方法

背景技术

1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐是重要的医药中间体，尤其是生产调节神经类药物和抗病毒类药物的关键原料。该类产品在国内尚无规模化工业生产，所以研究开发具有明显的实用价值和学术意义。

1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的主要合成路线和方法可归纳为下列5类:①邻甲氧基卤代苯与哌嗪催化缩合,催化剂一般都为贵金属复合物(如钯/特丁基膦等)。该催化剂不易得而且成本高;②甲氧基苯与哌嗪锂缩合,但哌嗪锂无工业产品而且制造困难,价高;③邻甲氧基苯胺盐酸盐与二乙醇胺催化缩合环化,此法需高温,而且反应体系腐蚀性大，工业上不易解决材质问题。④邻甲氧基苯胺与双(2-卤乙基)胺盐缩合环化。此法利用相应胺盐可一步分别获得所需盐酸盐和氢溴酸盐,但中间体双(2-卤乙基)胺盐无市售产品需要自制;⑤邻甲氧基苯胺与氯乙腈经缩合、水解、环化、成盐等5步反应制备,该法工艺复杂,收率低。

制备方法

步骤一：合成双(2-氯乙基)胺盐酸盐(I)

将二乙醇胺与氯化亚砜在氯仿中进行氯化反应来制备双(2-氯乙基)胺盐酸盐。投料比二乙醇胺(kg):氯化亚砜(L):氯仿[(1)+(2)](L)=1:2.78:(1.276+1.848)，其中氯仿(1)、(2)分别为与二乙醇胺和氯化亚砜混合的氯仿量。反应温度25℃~30℃和回流滴加时间~2.5h，滴完料后持续1h；加热回流并保持回流30min；后处理冷却、过滤，并用氯仿淋洗烘干。母液作为氯仿套用至下次反应。产品为白色晶体mp212℃~216℃，合成收率为67%~70%，产品经NMR光谱鉴定符合预想结构，所得产品直接用作下一步合成原料。

步骤二：合成1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐

将双(2-氯乙基)胺盐酸盐于正丁醇溶剂中在碳酸钾催化下进行缩合环化反应，催化剂用量分两次加入，而且为了加快环化反应速度在第二次加入催化剂前将反应体系进行浓缩，以便增加反应物浓度，促进环化进行。经合成工艺条件的优化研究确定了如下工艺条件，投料比：邻甲氧基苯胺(kg):双(2-氯乙基)胺盐酸盐(kg):碳酸钾(kg):正丁醇(L)=1:1.60~1.67:1.10~1.12:4.70:4.85，反应时间20h~25h，浓缩溶剂量~1/6精制溶剂乙醇，得产品1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为白色晶体，收率59%，mp.218℃~219℃，NMR谱与标准图一致，纯度(HPLC)>98%。

参考文献

[1]张翠娥,杨淑敏,刘鸿,等. 1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢卤酸盐的合成研究[J]. 应用化工,2002,31(1):32-34. DOI:10.3969/j.issn.1671-3206.2002.01.011.