(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐的合成与应用

(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐,英文名为(1R,2S)-rel-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride，其分子式为C₉H₁₀ClF₂N，CAS号为1156491-10-9，分子量为205.632，常温常压下外观为白色或者灰白色固体。(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐是一种商业化的手性药化分子中间体，在氯仿，二甲基亚砜，二氯甲烷中溶解性一般，加热溶解性会好些。该化合物可用作手性有机合成中间体。

合成方法

图1 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成路线

 将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸(8.0 g, 40.40 mmol, 1.00 equiv.)、二苯基磷酰叠氮(11.2 g, 40.73 mmol, 1.00 equiv. )、三乙胺(6.2克，61.39毫摩尔，1.50当量)在甲苯(60毫升)中回流加热约1小时，然后加入回流的6N氯化氢。该混合物在回流下保持16小时，然后冷却到环境温度。所得的混合物在真空中浓缩，所得的残余物溶于水/乙醚（1:1）200毫升）。在用乙醚（3 x 100 mL）进行标准萃取后，所得的残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚（1:4-1:0））提纯，得到标题产品，为浅棕色固体（6.2 g；产量=91 %）。值得说明的是，该路线是合成(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的路线，制备其盐酸盐只需要往产物里面加入盐酸酸化即可。[1]

图2 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成路线

 将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺(净重9.00克，45.64毫摩尔)和30%氢氧化钠水溶液(54.77克，9.00摩尔当量)充入反应容器，搅拌混合物。将12%的次氯酸钠水溶液（29.53克，2.25摩尔当量）加入到搅拌的浆液中，将内部温度保持在30°C，所得混合物在30°C搅拌14小时，然后在40°C搅拌2小时。反应完成后，将乙酸异丙酯倒入所得混合物中，然后分离有机层，用水清洗，并减压浓缩。得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺作为结果浓缩物(净重6.89克，产量：89%)。[2]

用途

(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐是一个常见的有机合成中间体，该化合物是以一种盐酸盐的形式存在的，想实现后续的转化需要和碱中和反应得到游离的环丙胺结构。结构中的氨基可以再苄溴的保护下转化为二级苄胺，并且三元环不受影响。

参考文献

[1] Ouyang, Ximei Faming Zhuanli Shenqing (2021), CN 112374992 A Feb 19, 2021.

[2] Mitsuda, Masaru et al PCT Int. Appl., 2008018823, 14 Feb 2008.