(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐的制备

介绍

(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐是抗血小板药物替格瑞洛的重要中间体之一，它的英文名称为(1R,2S)-rel-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride），分子式为C9H9F2N·HCl。替格瑞洛是由阿斯利康公司研发的一种新型、具有选择性的抗血小板药，该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

图一 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐

合成

在(1R,2S)‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺盐酸盐的制备中，发现CN104030930B中的制备方法得到的化合物纯度波动较大，且使用到了钯试剂，提高了反应成本，不利于大规模生产。

张福利[1]提供了一种(1R,2S)‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法。该方法能以高收率、高纯度制备得到如式A所示的化合物的晶型，其重现性好，易于规模化生产。具体步骤如下：

取1L四颈瓶中加入SM1(100g，0.52mol)，甲苯(500mL)。机械搅拌，冰浴下滴加氢氧化钠水溶液(41.3g氢氧化钠溶解于300mL水，1.04mol)，约30min滴毕。继续反应2h，HPLC监测原料＜1％。加入饱和食盐水(200mL)，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除部分溶剂，得SM2甲苯溶液。氮气保护下，2L四颈瓶中加入上述SM2甲苯溶液，叔丁醇钠(55g，0.57mol)，机械搅拌，冰浴下缓慢滴加膦酰基乙酸三乙酯(127.95g，0.57mol)，约30min滴毕。升温至内温60℃，继续反应14h，HPLC监测SM2＜2％。冰浴下，加入水(500mL)进行淬灭，静置分层，水层用甲苯(250mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压蒸除溶剂，得棕色油状物SM3(118.0g，101.1％)。

图二 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐的合成步骤一

取350ml厚壁耐压瓶中加入上述油状物SM3(118.0g)，甲醇(250mL),冰浴下通氨气至饱和，加入甲酸甲酯(37.4g，0.62mol)，甲醇钠甲醇溶液(102.8g，质量分数为30％)，密闭加热至60℃，反应4h，HPLC监测原料＜1％，将反应液冷却至40℃，吹扫氨气，蒸除2/3体积甲醇，升温至60℃，缓慢滴加水(800mL)，有固体析出，搅拌2h，自然降至室温，搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤(100mL×2)，置45℃恒温烘箱中干燥，得白色固体SM4(77.1g，收率75.1％)。

图三 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐的合成步骤二

四颈瓶中加入30％的氢氧化钠水溶液(243.6g，1.80mol)，机械搅拌，次氯酸钠水溶液(176.7g，0.66mol，有效率含量13.3％)，30℃下，分批加入SM4(60g，0.30mol)，加完继续反应12h，HPLC监测原料＜2％，将反应液冷却至0～5℃，控温不超过10℃，滴加浓盐酸调p H 8～9，加入二氯甲烷(500mL)，分液，水层用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机层，水洗(200mL×2)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物SM5(52.1g)，通过HPLC测定油状物SM5中杂质IMP.1化合物的含量为4.9％。上述制得的SM5油状物50.0g(杂质IMP.1化合物的含量为4.9％)，加入无水甲醇50mL溶清，滴加20％氯化氢甲醇溶液60g。升温至T＝75℃溶清，缓慢降温至70℃，保温1h，缓慢降温至60℃，保温1h，缓慢降温至50℃，保温1h，T＝50℃缓慢滴加醋酸异丙酯250mL(约五小时滴加完毕，控制滴加速度)滴加完毕，T＝50℃保温反应1h，缓慢降温至25‑30℃保温反应4h，离心得白色片状结晶固体，冰甲叔醚50mL洗涤，烘干，称重得化合物A的晶型58.0g，即(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐，摩尔收率95.3％，纯度99.6％。

图四 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐的合成步骤三

参考文献

[1]张福利,余俊,柳箫等.(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法[P].上海市:CN115368245A,2022-11-22.