4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的合成与应用

4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸，又名培美酸，英文名为4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pymol[2,3-d]pyrimodin-5-yl)ethyl]benzoic acid，是培美曲塞系列药品的中间体。其分子式为C₁₅H₁₄N₄O₃，CAS号为137281-39-1，分子量为298.3，沸点为609.2±65.0度（一个大气压下），密度为1.6，常温常压下外观为白色或者灰蓝色固体粉末。4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸是一种商业化的医药中间体，在二甲基亚砜和甲醇中有一定的溶解性，但是在水中的溶解度差。

合成方法

针对4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的合成，文献报道的合成方法有从其相应的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和相应的2-溴醛在一定条件下进行脱水缩合得到4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯，得到的酯类产物在碱性条件下将酯基水解成羧酸即可得到目标产物。 [1]

用途

4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸是是一种商业化的医药中间体,主要应用于药物分子培美曲塞二钠（适用于局部晚期或者转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的一线化疗）的合成中。

环境危害

值得说明的是，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸作为一种含氮的杂环类有机酸，对水环境是有较大危害的，不能让未稀释或者大量产品接触地下水，水道或者污水系统。

保存方法

密封储存在阴凉且干燥的贮藏器内。目前资料显示该化合物化学性质稳定，不易变质，但是需要避免和氧化物接触，关于其特殊反应性也未有报道，常规情况下不会分解，没有危险反应。该化合物属于一种有机酸类化合物，存放时应尽量避开碱性物质。

核磁数据

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.83-2.87 (m, 2H, CH2-methylene), 2.96-3.00 (m, 2H, CH2-methylene), 6.03 (s, 1H, pyrimidine NH2), 6.31 (s, 1H, CH-pyrrole), 7.30-7.32 (d, 2H, J = 8.0 Hz, para CH-phenyl), 7.83-7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H, para CH-phenyl), 10.17 (s, 2H, amine), 10.62 (s,1H, pyrimidine NH-sec. amide), 12.75 (bs, 1H, OH-acid). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 28.3 (aliphatic methylene-C), 36.7 (aliphatic methylene-C), 99.2 (pyrrole-C), 113.9 (pyrrole-C), 118.0 (pyrrole-C), 128.6 (phenyl-C), 128.9 (phenyl-C), 129.7 (phenyl-C), 148.2 (phenyl-C), 151.6 (pyrrole-C), 152.7 (pyrimidine imine-C), 159.7 (pyrimidine cyclic amide-C), 167.8 carboxylic acid-C). [1]

参考文献

[1] Balaraman, Selvakumar et al Medicinal Chemistry Research, 27(11-12), 2538-2546; 2018.