3-氰基苯硼酸的制备

背景及概述

3-氰基苯硼酸是一种重要的化工原料，与新戊二醇、1,3-丙二醇等二元醇反应生成的 4-氰基苯硼酸二醇酯是医药、显示材料合成中的重要中间体。以氰基苯硼酸为探针，还可以对尿液中微量葡萄糖的特异性进行检测。3-氰基苯硼酸英文名称：3-Cyanophenylboronic acid，中文别名：2-氯-6-氟-3-甲氧基苯硼酸，CAS号：150255-96-2，分子式：C7H6BNO2，分子量：146.939，外观与性状：淡橙色粉末，密度：1.25g/cm3，沸点：347.4ºC at 760mmHg，熔点：298 °C (dec.)(lit.)。

制备

由于 3-氰基溴苯含有活泼的氰基，采用有机锂试剂法和格氏试剂法均不能制备 3-氰基苯硼酸。Miyaura 硼化反应是在钯催化剂的存在下，芳基或烯基卤化物或三氟磺酸酯衍生物与联二硼酸频哪醇酯发生偶联反应来制备相应的硼酸频哪醇酯的一类反应。该反应具有条件温和，无需低温隔氧隔水，且官能团容忍度较好的特点，在一定程度上弥补了使用活性较高的格氏试剂和锂试剂来制备此类化合物时的不足。允许反应物含有氰基、硝基、氨基、羟基、酯基或羰基等基团，可以从取代芳基卤化物一步制备芳基硼酸酯 [1] 。本文以 3-氰基溴苯为原料，联二硼酸频哪醇酯（B2Pin2）为硼化剂，通过 Miyaura 硼化反应在温和的反应条件下制备了 3-氰基苯硼酸，研究了不同催化剂和碱对产品收率的影响，并对制得的产品进行了分析和表征。其合成反应式如下图：

图1 3-氰基苯硼酸的合成反应式

实验操作：

3-氰基苯硼酸频哪醇酯的合成

氮气保护下，在 250mL三口圆底烧瓶中依次加入：3-BrC 6 H 4 CN（1.90g，10.40mmol），B2Pin2（2.90g，11.44mmol ），K（OAc）2（3.06g，31.20mmol ），PdCl2（dppf ）（0.24g,0.32mmol,3mol%），DMF（50mL），然后置于 85℃的油浴中，反应 5h，冷却至室温加入 75mL水产生灰色沉淀，过滤水洗干燥。将得到的灰色沉淀溶于 50mL乙酸乙酯。然后过滤除去不溶物，收集滤液，旋转蒸发除去溶剂，干燥得白色粉末 0.78g；次过滤所得母液用 75mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗（50mL×2） 然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得白色粉末0.12g。合并两次所得白色粉末 2.00g，收率 84.03%。

3-氰基苯硼酸的合成

方法一、

化合物 3（2.00g，8.73mmol）和 NaIO 4 （5.60g，26.19mmol）加入到四氢呋喃（40mL）和水（10mL）的混合溶液中，室温下反应 30min，加入 1mol/L的 HCl水溶液（6.10mL），继续反应 2.5h，减压蒸出大部分四氢呋喃，乙酸乙酯（10mL×3）萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到粗产物经过柱层析分离提纯，以石油醚 / 乙酸乙酯（5∶1,v/v）为洗脱剂得产物 0.96g，收率 75.00%，白色固体。

方法二、

将3-氰基苯硼酸频哪醇酯加入至反应瓶中，滴加稀HCl水解。溶液先产生沉淀，随着沉淀逐渐消失，调体系pH值为1。向溶液中滴加质量分数为25％的NaOH溶液，至pH值为13，搅拌1 h。分液，有机相用15 mL的质量分数为10％的NaOH萃取，将水相合并，用15mL的THF分别萃取碱液2次。将得到的碱液用稀HCl调pH值，开始有浑浊产生，慢慢出现絮状物，调pH值为5.0。以70 mLTHF萃取水相，有机相旋干、提纯得到3-氰基苯硼酸。

结果与讨论

催化剂对产物收率的影响

以 DMF 为溶剂，反应温度为 85℃，B2Pin2（1.1e-quiv），3-BrC 6 H 4 CN（1.0equiv），KOAc（3.0equiv），分别以 PdCl2（dppf ）、Pd（OAc）2和 Pd（PPh 3 ） 4 为催化剂，加入量为 3mol%，反应时间 5h，考察了三种催化剂对底物的催化效果，三种催化剂对同一底物的收率的影响差别不大，本实验选用 PdCl2（dppf ）是由于其对空气不敏感，易于保存。

碱对产物收率的影响

以 DMF 为溶剂，在反应温度 85℃，B2Pin2（1.1e-quiv），3-BrC 6 H 4 CN（1.0equiv），PdCl2（dppf ）（3mol%），分别以 Et 3 N、K 3 PO 4 和 KOAc 为碱，加入量为 3.0e-quiv，反应时间为 5h，考察了三种碱对底物的催化效果。使用 Et 3 N 时，反应收率较低，而使用 KOAc 时，产物的收率比较高。这是由于卤代芳烃与 Pd（0）氧化加成后，与 1mol 的碱生成有机钯氢氧化物中间物种，取代了键极性相对弱的Pd- X键，这种含强极性键 Pd- O 的中间物种具有较强的亲电性；另 1mol 的碱与芳基硼酸生成四价硼酸盐中间物种，具有较强的富电性，有利于阴离子向Ar- Pd- OH 的金属中心迁移，以上这两方面协同作用形成的有机钯络合物经还原消除生成芳基偶联产物。催化偶联循环中四价硼酸盐中间物种主要通过碱金属离子的模板效应实现向金属中心迁移，阳离子的大小是模板效应的关键，碱性强弱直接影响反应程度，碱性越强，反应速率越快，收率越高。Et 3 N是有机碱，无阳离子，且碱性比较弱，反应收率较低，KOAc 中阳离子比较大，碱性比较强，产物收率高。

结论

以 3-氰基溴苯为原料，通过 Miyaura 硼化反应制备了 3-氰基苯硼酸，采用 FT- IR 和1 H NMR 对3-氰基苯硼酸的结构进行了分析，结果表明所得产物与目标产物一致。研究了催化剂和碱对反应收率的影响，实验结果表明，以 PdCl2（dppf ）为催化剂，KOAc 为碱，DMF为溶剂，反应原料的物质的量比为 3-BrC 6 H 4 CN∶B2Pin2∶KOAc =1∶1.1∶3，催化剂用量为 3mol%，在85℃下进行反应时，3-氰基苯硼酸收率可达 75%。

参考文献

[1]Pauls, Henry Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005 , vol. 13, # 8 p. 2859 - 2872