2-氰基-4’-溴甲基联苯的合成方法

背景技术

高血压是心血管、脑和肾血管疾病的主要危险 因素，如不及时治疗可导致严重的后果，尽管目前有多种类型的抗高血压药物，但相当多的高血压患者血压未能得到有效的控制。理想的抗高血压药物不但要有效，而且副作用要低。血管紧张素II(Ang II)受体(ATI)拮抗剂的出现代表高血压治疗的一个重要进展，使在受体水平拮抗循环和局部的AngII作用成为当前抗高血压药物治疗的新观念和新方法。

沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。目前有研究机构正在开展治疗糖尿病和心衰的临床研究，试图增加更多新的适应症，以获取更大的效益。氯沙坦（Iosartan)是1990年默沙东有限公司开发和个上市的口服非肽类高效、长效、低毒、具有高度特异性的选择性ATl拮抗剂，并避免了非选择性ACEI类药物引起咳嗽的不良反应，对糖尿病高血压患者具有超越降压以外的心脑保护作用，此外服用氯沙坦后显著降低脑卒中的发生率，包括心血管事件的低危人群。综上所述，氯沙坦治疗单纯高血压、伴有糖尿病的高血压和伴有肾损害的高血压患者均有明显的靶器官保护作用。亚洲人对氯沙坦的反应和耐受性良好，临床上给予氯沙坦50〜100毫克/日，用于轻、中度高血压患者是非常有效的，而且不良反应少，具有显著的经济效益和社会效益。

作为合成氯沙坦的重要原料是苄溴类化合物，尤其以单溴芳环化合物更为重要。目前已经公开的合成苄溴的方法有以下几种：

1)光化学法，专利CN200710132663中，甲基芳环化合物和溴化剂在光照下直接反应得到产物。该方法中，是否在反应中一直保持有效光能的获得是操作的关键。在反应设备上额外安装光源传递器是一种可行的方法，另外在反应器中增加一定面积的玻璃也是一种最简单的方法。但是光能很难引入到反应器内部及底部，且随着反应的进行焦油类物质将在玻璃表面出现粘结，在反应中很难再保证光能的有效引入。很明显在大规模生产中应用此法很难进行稳定连续地操作。

2).热化学法，专利US2003105350中，在10℃-70℃，甲基芳环化合物和溴化剂进行反应。然而此方法有二溴产物的杂质大量生成，为了得到单溴产物，反应完成后还必须要经过分离和纯化，如蒸馏、重结晶等操作，且滤液和蒸馏残渣中的产品不易进行回收，造成了产率降低、生产成本增加且加重了环境的负担，浪费了大量人力物力。

3).在自由基引发剂的存在下，甲基芳环化合物和溴化剂在5℃-10℃进行反应。通过与作为溴化剂的便宜的溴进行反应，但是生成等当量的副产物溴化氢。因为副产物溴化氢抑制反应，需要补充自由基引发剂以完成该反应，此外该方法的缺陷和方法2) —样，均需对产品进一步地净化。

发明内容

本发明的目的是针对上述存在的技术问题，提供一种制备方法简单实用、操作容易、产率高、成本低且环境污染小的2-氰基-4’ -溴甲基联苯的合成方法。

本发明的技术方案：

一种2-氰基-4’ -溴甲基联苯的合成方法，具体制备步骤如下：

1)在反应器中，依次加入卤代烃溶剂、4’ -甲基-2-氰基联苯、自由基引发剂和溴化剂并混合均匀，在温度为45〜55°C和通入氮气的条件下进行溴化反应，反应时间为3h〜5h ；

2)将反应液降至常温后进行压滤，然后向滤液中加入亚磷酸二乙酯，在温度为25〜35°C下反应10h〜14h ；

3)将反应液在控温为45〜55°C条件下进行减压浓缩，抽入纯净水析晶一次，分离后即可制得2-氰基-4’ -溴甲基联苯产品。

所述卤代烃溶剂为二氯甲烷，自由基引发剂为过氧化物或偶氮二化合物；溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素或二溴海因。

所述通入氮气的流速为5L/s〜10L/s。

所述过氧化物为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢。

所述偶氮二化合物为2，2’ -偶氮二异丁腈、2，2’ -偶氮二异庚腈、2，2’ -偶氮二异戍臆、2, 2’ -偶氣二 (4-甲氧-2,4- 二甲基戍臆）或2, 2’ _偶氮二（4-甲氧-2,4- 二甲基丁腈）。

所述卤代烃溶剂与4’-甲基-2-氰基联苯的用量比例为8mL〜18mL/g ；自由基引发剂与4’ -甲基-2-氰基联苯的摩尔比用量0.01〜0. 1：1 ;溴化剂与4’-甲基-2-氰基联苯的摩尔比用量为1.0〜1.8 ：1。

所述亚磷酸二乙酯与4’ -甲基-2-氰基联苯的摩尔比用量为1〜1.8 ：1。

所述抽入析晶的纯净水与析晶的用量比例为7mL〜18mL/g。

本发明的制备原理：利用原料4’ -甲基-2-氰基联苯合成2-氰基-4’ -溴甲基联

苯的反应过程，用如下化学反应流程表示：

本发明的优点是：该方法所需原料易得，成本低、收率高，无需分离纯化即可直接得到单溴芳环产物；通过控制氮气的通入速度使反应在不补充自由基引发剂下完成并可以及时有效的将剩余的溴素排出；工艺条件稳定，操作简单，减少了三废排放，保护了环境，适用于规模化工业生产。

具体实施方式

本发明制备2-氰基-4' -溴甲基联苯所需原料4’-甲基-2-氰基联苯可以通过如下方法

J. Med. Chem. 1991，34，2525-2547，JP-A-4-244080、JP-4-A-253949、JP-A-6-9536中的描述进行制备，对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，其表述是化工合成领域的常规表述。

制备2-氰基-4’ -溴甲基联苯，步骤如下：

1)在2L反应瓶中依次加入771g 二氯甲烷（10mL/g)，58g 4’-甲基_2_氰基联苯(1.0eq)、0. 5g 2, 2’-偶氮二异丁腈(0. 01eq)及80. Ig溴代琥拍酰亚胺(1. 5eq),在温度为 45〜55 °C和通入流速为5L/s氮气的条件下进行溴化反应4h ；

2)将反应液降至常温后进行压滤，然后向滤液中加入49. 7g亚磷酸二乙酯(1. 2eq)，在 25 〜35°C下反应10h ；

3)将反应液在控温为45〜55°C条件下进行减压浓缩，抽入405g纯净水（7mL/g)析晶一次，分离后即可制得2-氰基-4’-溴甲基联苯产品70. 3g，收率86%，检测表明液相色谱纯度(HPLC)为98%。核磁氢谱数据(1H-NMR)为：(300MHZ, CDC13)，S 4.56(与溴相连的甲基H，s)，S 7. 1〜S 7. 3 (甲基相连芳环上的4个H，m)，S 7. 5〜S 7. 9 (腈基相连芳环上的4个H，m)。