N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸

发布日期:2022/8/1 11:21:45

背景及概述^[1]

N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸可用于制备N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸，是一种重要的医药中间体，很多上市药物和活性分子结构中含有这个片段，例如：FK888①、MicrocolinAandB②、BI201335③Ciluprevir(BILN-2061)③、Danoprevir(ITMN-191，PhaseII)③、Simeprevir(西咪匹韦，已在美国和日本上市)③、Vaniprevir(PhaseIII)③、VHL-1④、VHL-2④、4S,36R,38R-MicrocolinA⑤等。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1：中间体2(tras-F-1)的制备

将L-羟脯氨酸(65.6g，0.5mol，1.0e.q.)加入到NaOH溶液(1.0M，525mL，8.0X)和dioxane(525mL，8.0X)中。降温至0～5C，向其中缓慢滴入Boc2O(120g，0.55mol，1.1e.q.)，滴完后保温在0～5C搅拌，HPLC监控反应，反应完毕后，降温至0～5C，用稀盐酸调pH2～3。EA提取(300mL*4)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到113.1g粗品油状物。直接用于下一步反应。

步骤2：中间体3(tras-F-1，N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸)的制备

将底物中间体2(1.0e.q.)溶于DCM(3.5X)中，降温至0～10C，加入催化量Tempo(四甲基哌啶氮氧化物)，控制反应液温度0～10C，向其中加入NaClO溶液(3.0e.q.)，HPLC监控反应，反应完毕后，EA提取(3.5X*4)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到粗品。

报道二、

步骤一，化合物2的合成：在反应瓶中加入1当量L-羟脯氨酸和水，水的重量L-羟脯氨酸的3倍，开启搅拌，溶液澄清，升温至20℃，加入1.1当量Boc酸酐，控制温度为25℃，滴加氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的重量是L-羟脯氨酸的2倍，氢氧化钠溶液由50.3g氢氧化钠和300.0g水配制而成，滴加时间30分钟，滴完，控制温度25℃，搅拌反应18小时，加入二氯甲烷，二氯甲烷的重量是L-羟脯氨酸的1.5倍，分层，水相滴加浓盐酸，加入有机溶剂萃取，有机溶剂是甲基叔丁基醚，浓盐酸的重量是L-羟脯氨酸的0.91倍，有机溶剂的重量是L-羟脯氨酸的3倍，加入干燥剂无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，第二有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷，得到白色固体即为化合物2；

步骤二，化合物3的合成：在反应器中加入1当量化合物2、0.05当量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，二氯甲烷的重量是化合物2的5倍，开启机械搅拌，冰浴降温至3℃，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液的重量是化合物2的3.5倍，搅拌3小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，硫酸氢钾、水和化合物2的重量比为0.3:2.5:1，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3。

应用^[1]

N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸制备N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的方法如下：

将N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸加入到溶剂(8.0X)中，冷至一定温度，分批加入还原剂(2.0e.q.)，HPLC监控反应，反应完毕，将反应液加到水中，降温至0～5C，用稀盐酸调pH2～3，EA提取(5X*3)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸粗品，粗品用乙酸乙酯和烷烃混合溶剂结晶得到产品。