3-三氟甲基肉桂酸

背景及概述^[1]

3-三氟甲基肉桂酸是制备盐酸西那卡塞的原料。盐酸西那卡塞，化学名为N‑[(1R)‑1‑(1‑萘基)乙基]‑3‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1‑丙胺盐酸盐，是个FDA批准的拟钙剂药物，已在美国和欧洲上市，临床上用于治疗透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，及降低甲状旁腺癌症病人血液中增高的血钙水平。多项大型随机双盲研究证实，本品对慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHTP）患者疗效确切，并且具有良好的安全性，耐受性和服用方便，生物利用度好等特点。

应用^[1]

3-三氟甲基肉桂酸制备盐酸西那卡塞的方法如下：

在反应瓶中加入3‑三氟甲基肉桂酸50g（0.231mol），甲醇250mL，30g（0.095mol）三氯化铋，硼氢化钠29g（0.767mol），于20～35℃下搅拌反应24小时，取样进行薄层色谱分析，反应完毕，加二氯甲烷用大量水洗，二氯甲烷浓干得油状物3‑（3‑三氟甲基苯基）‑丙酸48g直接用于下一步。

在反应瓶中加入3‑（3‑三氟甲基苯基）‑丙酸50g（0.229mol），二氯甲烷250mL和羰基二咪唑40g，温度不超过30℃，滴加R‑1‑萘乙胺29.43g（0.172mol）的二氯甲烷250mL溶液，加完20~35℃搅拌反应5小时后，加入250mL水，分出水层，有机层再用250mL水洗2次，浓干二氯甲烷得到固体，加入250mL乙酸乙酯即热溶解，溶解后再加入500mL石油醚析晶，零下5~10℃放置。次日过滤，用少量冷的乙酸乙酯：石油醚（1：2）洗，50℃鼓风干燥的白色固体58g化合物。

在反应瓶中加入32g（0.086mol）化合物，硼氢化钠16g（0.423mol），四氢呋喃350mL，在室温下不超过30℃滴加100g碘的300mL四氢呋喃溶液，加完后65℃加热回流4小时，反应完毕，冷却到20~35℃，滴加2N盐酸直到无气泡产生，再用氢氧化钠调pH到8，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，浓干得到油状物，油状物中加150mL甲醇和20mL盐酸加热回流30分钟，冷却到室温，反应液中加入200mL水，有固体析出，冷却到0℃2小时过滤，滤饼用100mL水洗3次，得到的固体用7倍乙酸乙酯重结晶得盐酸西那卡塞精品25.9g。纯度（HPLC）：99.8%，收率：49.84%（以3‑（三氟甲基）肉桂酸计）。熔点：179.2℃~181.1℃。氢谱（1H‑NMR）（DMSO‑d6）（δppm）：10.3（1H，br.s），9.35（1H，br.s），7.49–8.34（11H，m），5.4（1H，q），3.12（1H，t），2.78（3H，m），2.3（2H，m），1.54（3H，d）；质谱（ESI‑MS）：358[M+1]；红外IR（Vmax，cm‑1）（KBr）：3434，3362，2960，2801，2753，2709，2510，1581，1329，1159，1123；元素分析（C22H23ClF3N，%）（实测值/计算值）：C66.95/67.09，H5.73/5.84，N3.52/3.55。

参考文献