普拉沙星的制备方法

背景及概述^[1]

普拉沙星(Pradofloxacin)是由拜耳公司研发的氟喹诺酮类的第3代增强光谱兽医抗生素，主要适用于治疗狗和猫细菌感染的处方药。喹诺酮类主要抑制DNA旋转酶(也称拓扑异构酶Ⅱ)A亚单位，只有少数药物还作用于B亚基，从而破坏它的活性，使脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受干扰，使细菌不能再进行分裂，而起杀菌作用。

制备^[1]

现有技术中，普拉沙星的合成主要分为三步：

(1)氟喹诺酮喹啉母核的合成；

(2)手型吡咯烷侧链的合成；

(3)以上2个部分连接。

氟喹诺酮喹啉母核构建一般有三种方法：取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯 (EMME)缩合后环合、异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合、β-取代胺基-α-取代苯甲酰 丙烯酸酯的制备和环合。其中，普拉沙星氟喹诺酮喹啉母核通过β-取代胺基-α-取代苯甲酰 丙烯酸酯的制备方法中，β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯、再与1-氨基环丙烷发生亲核 取代反应后纯度较低，在在高沸点质子性溶剂中以无机碱作缚酸剂进行环合，后处理产生的污染很严重。    

合成方法包括以下步骤：

(1)制备2-(2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯，即下式5 化合物

向反应瓶内投入2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸24g，加入二氯甲烷240mL，滴加氯 化亚砜28.8g；滴毕搅拌5分钟，加入三乙胺2mL，搅拌缓慢升温至35～40℃，回流3～5小时； 反应完毕，降温至-5～-10℃，滴加15.2g三乙胺和21.5g的3-二甲氨基丙烯酸乙酯的混合 液，滴毕升温至室温继续反应12小时，TLC检测反应化合物式7反应完全；冰浴降温，10℃以 下加入醋酸24mL，搅拌5分钟，再加入9g1-氨基环丙烷，室温继续反应12小时，TLC检测反应 化合物式6反应完全；加入100mL水洗，6N盐酸调节pH为5.5～6.5，静置分层得有机层，40℃ 以下浓缩二氯甲烷，加入乙醇100ml结晶；减压抽滤得湿品；50～60℃减压干燥8小时至恒 重，收料得类白色粉末状固体即为式5化合物2-(2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰基)-3-环丙 氨基丙烯酸乙酯，干重32.4g，收率85％。

如图1所示，ESI-MS阳离子质谱图中在m/z 370.9处的较强离子峰对应于样品的[M +H]+离子，由此可知样品的分子量为370；另外出现的m/e＝392.9等离子峰分别对应于[M+ Na]+等离子，还有以上各碎片峰；因此，可以确定样品分子量与式5分子量一致，式5结构正 确。

(2)制备7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，即式4 化合物

向反应瓶内投入150mL乙腈、式5化合物2-(2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰基)-3- 环丙氨基丙烯酸乙酯25g、三乙胺20mL，升温75-80℃，保温反应5～7小时。反应完毕，降温至 室温有晶体析出，再室温搅拌2小时过滤。湿品50～55℃减压干燥8小时至恒重，收料得类白 色粉末状固体式4化合物7-氯-8-氨基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙 酯，干重21.5g，收率95％。

(3)制备7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，即下式3化 合物

在45mL乙酸、4.5mL水和4.5mL浓硫酸的混合物中将15g的7-氯-8-氰基-1-环丙基- 6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯回流加热3小时。冷却至室温搅拌1小时，抽吸过滤 沉积的沉淀物，用水洗涤，60℃真空干燥，得产物13.5g，收率为98％。

(4)普拉沙星的合成，即下式1化合物

环境温度下，在100mL二氯甲烷中，将10.0g的7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(式3化合物)与6.3g的(4aS，7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (式2化合物)和三乙基胺一起搅拌70小时。真空除去所有挥发性成分并用乙醇重结晶。加压 抽滤，用乙醇洗涤，60℃真空干燥，得到产物12.5g，收率为95％，HPLC纯度99.84％。

本方法的优点在于：

(1)本发明的亲核取代目标物β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯化合物质量好， 纯度在98％以上，收率达到80～90％，较现有技术提高10％以上；本发明提供的酯水解方法 及产品质量好，反应收率达到93～98％；

(2)本发明用有机碱代替传统无机碱作为环化反应催化剂，操作简单、无污染，成 本大幅度降低；

(3)本发明以卤代烃作为烷基化溶剂，反应温度为室温条件，反应温和易于操作，20～40℃下进行烷基化反应比现有技术在高温下进行烷基化反应产生的杂质少，收率高，且卤代烃类溶剂易回收套用，污染大大减少，对环境友好；

(4)本发明的整体合成方法纯度可达到99.3％～99.8％，不需要采用操作繁琐、成 本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，更利于产业化生产。

主要参考资料

[1] CN201711020779.3 一种普拉沙星的合成方法