4-甲基-2-吡啶-3-噻唑-5-甲酸的制备

背景及概述

噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环，其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景，显示出巨大的开发价值，受到广泛关注。4-甲基-2-吡啶-3-噻唑-5-甲酸英文名称：4-Methyl-2-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylic acid，CAS号：39091-01-5，分子式：C10H8N2O2S，分子量：220.25。

制备

以2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始物料，经溴代反应制备2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，再与吡啶硼酸发生Suzuki反应制备目标化合物4-甲基-2-吡啶-3-噻唑-5-甲酸[1]。其合成反应式如下图：

图1 4-甲基-2-吡啶-3-噻唑-5-甲酸的合成反应式

实验操作：

2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成

250mL反应瓶中，加入9.3g（53.7mmol）2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，加入27.2mL（0.4mol）磷酸和27.8mL（0.4mol）硝酸，室温下磁力搅拌溶解，待溶清后将反应瓶移至带搅拌和滴液漏斗的反应釜中，控制温度在0~5℃以内，滴加4.6g（6.5mmol，2.2mol／L）亚硝酸钠溶液；滴加完毕，继续搅拌30min。滴加29.0g（0.1mol，4.3mol／L）溴化铜溶液，滴加完毕，在0~5℃下继续反应40min，再滴加20.0mL水，滴加完毕过滤，40℃下鼓风干燥12h得橙红色粗品。用甲醇重结晶得10.6g（理论产量为12.5g）白色晶体2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。

4-甲基-2-吡啶-3-噻唑-5-甲酸的合成

将3.0g(8.85mmol)七水合磷酸钾、1.50g(5.90mmol)吡啶-3-硼酸B2(pin)2、12mg(0.015mmol)Xphos-Pd-G2和4mg(0.008mmol)Xphos依次加入至反应瓶中，加入6mL乙醇搅拌均匀，再加入2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，在室温下反应1小时。反应液中加入5mL乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，得4-甲基-2-吡啶-3-噻唑-5-甲酸。

参考文献

[1] Anandhi R，Thomas P A，Geraldine P. Evaluation of the anti -atherogenic potential of chrysin in Wistarrats ［ J ］ .Mol Cell Biochem,2014，385(1-2)： 103-113.