3-氨基-4-氟苯硼酸的制备方法

背景及概述^[1]

3-氨基-4-氟苯硼酸是一种有机中间体，可由邻氟硝基苯为原料，先溴代得到2-氟-5-溴硝基苯，然后还原硝基得到2-氟-5-溴苯胺，最后与四羟基二硼反应得到3-氨基-4-氟苯硼酸。

制备^[1-2]

报道一、

步溴代：原料邻氟硝基苯（367g,2.6mol）与浓硫酸(3057g)搅拌均匀，分批加 入N-溴丁二酰亚胺(463g，2.6mol)。升温至70oC反应。气相中控反应完成。将反应液降温至 室温，然后倒入冰中，用乙酸乙酯200ml将产品2-氟-5-溴硝基苯萃取出来，蒸干得棕色固体 粗品。将粗品用石油醚重结晶，测GC为98%，干燥得纯品198.7g，收率35.0%；

第二步还原：将98%的2-氟-5-溴硝基苯（211g，0.96mol）和铁粉（212g，3.8mol）混 合，加入1200ml乙醇，室温下滴入冰乙酸（456g，7.6mol）。将反应液用油浴控制60oC反应，取 反应液用气相中控反应完成。将反应液用布氏漏斗垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，用乙酸乙酯和 正庚烷（体积比1:4）过柱纯化，蒸干得纯品122.5g，GC为98%，收率62.5%；

第三步偶联：将2-氟-5-溴苯胺（122.5g，0.645mol）、四羟基二硼（87.1g， 0.97mol）、NiCl2（dppp）（14g， 0.0258mol）、三苯基膦（13.53g， 0.0516mol）、二异丙基乙基 胺（290g，2.25mol）、乙醇2.25L置于单口烧瓶中，氮气保护，加热60oC，搅拌反应6小时。搅拌 反应至完全。将反应液用布氏漏斗将催化剂过滤掉，滤液蒸干。把粗品溶于3N盐酸（300ml） 中，用乙酸乙酯50ml萃取4次。用碳酸氢钠将pH值调至5，有大量固体析出，用乙酸乙酯将产 品萃取出来，蒸干。将所得粗品溶于10%氢氧化钠250ml中，用乙酸乙酯萃取4次。用2N盐酸将 pH值调为5。用乙酸乙酯将产品萃出，真空干燥，得3-氨基-4-氟苯硼酸36.0g，收率36%，测 HPLC为99.4%，1H NMR结构符合。3-氨基-4-氟苯硼酸1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,D2O) δ ppm: 7.19 (1H, d,J=9.6), 6.96 (2H, q,J=5.2)，3.15（2H,s）。

报道二、

步硼化：将镁屑14.59g（1.05eq）和50mlTHF加入到1000ml四口烧瓶中，通氮气。将溶有原料对氟溴苯100g（1.0eq）的THF溶液向瓶中滴加十分之一，50℃引发反应，滴加完毕后加热回流2小时。在-5oC下将格氏试剂滴加到硼酸三甲酯65.31g（1.1eq）中。滴完后搅拌3小时。在0℃下用浓度2M/L的HCl调节pH=4-5,搅拌0.5h后分液，水相用乙酸乙酯（EA）萃取，每次200ml。有机相再用300ml饱和的氯化钠溶液洗涤，分离有机相，将有机相旋干，用250ml正庚烷打浆，得到类白色固体50g，收率为56%，核磁1HNMR含量≥97%。

第二步硝化：将发烟硝酸（140mL）置于250mL四口瓶中，用乙醇干冰浴控温-35oC至-45oC，快速搅拌。把对氟苯硼酸（20g）彻底干燥研碎分批缓慢加到四口瓶中，保持反应温度为-35oC～-45oC。对氟苯硼酸加完后，反应至TLC检测原料反应完全。将反应液倒入200g碎冰中，快速剧烈搅拌，有黄色固体析出，布氏漏斗抽滤，冰水20mL洗涤2次，抽干。把得到的滤液加入碳酸氢钠调pH值为6，用乙酸乙酯萃取，合并油相，硫酸镁干燥，旋干至不流液，正庚烷打浆，得淡黄色固体8.3g，收率31.5%。

第三步氢化还原把3-硝基-4-氟苯硼酸（63g）置于500mL单口瓶中，加入甲醇（100mL）、钯碳（6.3g，10%）磁子，用胶塞封口。用水泵抽真空，针头通入氢气。将反应瓶置于55oC油浴中搅拌反应。氢气球反应完后更换直至不再吸收氢气。将反应液用布氏漏斗抽滤除去钯碳，旋干至不流液，用正庚烷打浆，真空干燥。将所得固体溶于甲醇（30mL）中，加入水150mL，有大量固体析出，用旋蒸蒸掉甲醇和一部分水，降温至5oC,布氏漏斗抽滤得淡灰色固体，真空干燥，得到最终产品42.6g，收率80.7%，经1HNMR确定结构符合，HPLC为99.1%。3-氨基-4-氟苯硼酸1HNMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δppm:7.19(1H,d,J=9.6),6.96(2H,q,J=5.2)，3.15（2H,S）.

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410846098.2 一种3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201310605655.7 一种合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法