合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法

背景技术:

目前文献检索未发现3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法。与3-氨基-4-氟苯硼酸结构最相近的3-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯基本上是米用2-氟-5-溴苯胺与频哪醇二硼在PdCl2 (dppf)催化下制得。由3-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯脱频哪醇制备3-氨基-4-氟苯硼酸理论上是可能的，但是这样一来就多了一步反应，这条路线另外一个缺点是2-氟-5-溴苯胺价格昂贵，不易得。

发明内容:

本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，采用对氟苯基格氏试剂，与硼酸三甲酯反应生成对氟苯硼酸，再进一步用对氟苯硼酸进行硝化、还原生成产品。此方法原料易得、操作简单，成本较低，提供一种制备3-氨基-4-氟苯硼酸的适宜路径。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是:包括以下三个步骤:

步硼化:将对氟溴苯制成格氏试剂，然后与硼酸三甲酯反应得到对氟苯硼酸中间体A ; 第二步硝化:中间体A与发烟硝酸硝化反应生成3-硝基-4-氟苯硼酸中间体B ；

第三步氢化还原:中间体B在钯碳的催化下加氢生成产品3-氨基-4-氟苯硼酸。

所述步硼化:先将对氟溴苯和四氢呋喃的混合液滴入镁中，加热引发，滴完后50°C保温I小时，降温至-30°C下，滴入硼酸三甲酯，反应3小时后，用盐酸水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，浓缩有机相至不流液，加正庚烷打浆，过滤，干燥得到中间体A。

所述第二步硝化:将发烟硝酸降温至-20°C~-55°C，剧烈搅拌，再将对氟苯硼酸缓慢分批加入发烟硝酸中，加料完毕后保温反应2小时，反应完毕后反应液快速倒入事先准备好的碎冰中，剧烈搅拌，用碳酸钠调PH值为3~6，再用乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥、浓缩、正庚烷打浆、过滤，干燥得到中间体B。

所述第三步氢化还原:中间体B与甲醇、钯碳置于加氢釜中，升温至55°C做加氢反应，反应完毕后将反应液用布氏漏斗抽滤除去钯碳，浓缩至不流液，用有机溶剂打浆，真空干燥，产品重结晶得淡灰色固体，真空干燥，得到最终产品。

所述步中对氟溴苯、镁与硼酸三甲酯摩尔比为1.0: 1.05-1.2:1.1-1.2。

所述第二步中对氟苯硼酸与发烟硝酸摩尔比为1.0:16.7-23.4。

所述步中原料对氟溴苯纯度大于98%。

所述第二步中原料发烟硝酸纯度大于98%。

所述有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙醇和正庚烷等既可以易回收又不与反应原料和产物发生化学反应的惰性溶剂。

本发明的反应机理如下:

本发明合成路线简单，原料易得、操作简单，成本较低，每步收率较高，提供了一种制备3-氨基-4-氟苯硼酸的适宜路径，满足目前对本发明产品的广泛需求。

具体实施方式:

下面结合具体实施例对本发明作详细说明，但本发明并不局限于具体实施例，所有在本发明构思范围内的技术方案均在本发明保护范围内。

一种制备3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，用对氟苯基格氏试剂，与硼酸三甲酯反应生成对氟苯硼酸，再进一步用对氟苯硼酸进行硝化、还原生成产品。

本发明的反应机理如下:

具体工艺:

步硼化:将镁屑14.59g(l.05eq)和50ml THF加入到1000ml四口烧瓶中，通氮气。将溶有原料对氟溴苯100g (1.0eq)的THF溶液向瓶中滴加十分之一，50°C引发反应，滴加完毕后加热回流2小时。在-5°C下将格氏试剂滴加到硼酸三甲酯65.31g (1.1eq)中。滴完后搅拌3小时。在(TC下用浓度2M/L的HCl调节pH=4_5，搅拌0.5h后分液，水相用乙酸乙酯(EA)萃取，每次200ml。有机相再用300ml饱和的氯化钠溶液洗涤，分离有机相，将有机相旋干，用250ml正庚烷打浆，得到类白色固体50g，收率为56%，核磁1H NMR含量> 97%。

第二步硝化:将发烟硝酸(140mL)置于250mL四口瓶中，用乙醇干冰浴控温-35°C至-45°C，快速搅拌。把对氟苯硼酸(20g)彻底干燥研碎分批缓慢加到四口瓶中，保持反应温度为-35°C~-45°C。对氟苯硼酸加完后，反应至TLC检测原料反应完全。将反应液倒入200g碎冰中，快速剧烈搅拌，有黄色固体析出，布氏漏斗抽滤，冰水20mL洗涤2次，抽干。把得到的滤液加入碳酸氢钠调PH值为6，用乙酸乙酯萃取，合并油相，硫酸镁干燥，旋干至不流液，正庚烷打浆，得淡黄色固体8.3g，收率31.5%。

第三步氢化还原把3-硝基-4-氟苯硼酸(63g)置于500mL单口瓶中，加入甲醇(100mL)、鈀碳(6.3g, 10%)磁子,用胶塞封口。用水泵抽真空,针头通入氢气。将反应瓶置于55°C油浴中搅拌反应。氢气球反应完后更换直至不再吸收氢气。将反应液用布氏漏斗抽滤除去钯碳，旋干至不流液，用正庚烷打浆，真空干燥。将所得固体溶于甲醇(30mL)中，加入水150mL，有大量固体析出，用旋蒸蒸掉甲醇和一部分水，降温至5°C，布氏漏斗抽滤得淡灰色固体，真空干燥，得到最终产品42.6g，收率80.7%，经1H NMR确定结构符合，HPLC为99.1%。3-氨基-4-氟苯硼酸1H NMR (400 MHz, DMS0_d6，D2O) δ ppm: 7.19 (1H, d, J=9.6), 6.96(2H, q, J=5.2) ,3.15 (2H, S).