(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

背景及概述

手性含氮饱和杂环醇是一类重要的有机化合物。是许多合成药物和天然活性物质的结构组成单元。吡咯衍生物是一类重要的含氮杂环化合物。很多吡咯衍生物被发现具有良好的生物活性。另外吡咯衍生物也被应用在材料科学领域。(R)-1-Boc-3-(甲氨基)吡咯烷英文名称：tert-butyl (3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate，中文别名：(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，CAS号：199336-83-9，分子式：C14H19NO3，分子量：249.306。

制备

(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷羧酸为起始物料，经于草酰氯反应制备(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷酰氯，再与叔丁醇钾发生取代反应制备目标化合物(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1]。其合成反应式如下图：

图1 (R)-3-(甲基氨基)吡咯烷羧酸叔丁酯的合成反应式

实验操作：

方法一、

(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷羧酸溶解于100mL的氢氧化钠水溶液，顺序加入200mL四氢呋喃和250g二碳酸二叔丁酯，控制pH值为8-9，反应12h后，用乙酸乙酯萃取2次，每次500mL；再用HCI酸化水相至pH值为1-2，乙酸乙酯萃取产品3次，每次500mL；合并酯层，用饱和盐水洗涤2次，每次200m1。用无水硫酸钠干燥12h，过滤，浓缩结晶，40-50℃烘干，得(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷羧酸叔丁酯。

方法二、

(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷酰氯的合成

将(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷羧酸和DMF加至干燥的二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护，滴加草酰氯，30 min滴完。滴毕，于0～5℃搅拌反应1 h，再加热至30℃回流2 h。减压蒸除溶剂及草酰氯，用甲苯带干至恒重，得褐色固体(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷酰氯，直接用于下步反应。

(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

将上述所得(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷酰氯加至无水四氢呋喃中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾，控温0～10℃，1稀释加完。加毕，于常温搅拌反应2 h。减压蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯稀释，滴加稀盐酸调至约pH 7。分液，有机层依次用水和饱和氯化钠溶液洗，减压浓缩得褐色液体(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

参考文献

[1]EP2050735 A1,