Recombinant Rat MANF的作用机制

背景^[1]

中脑星形胶质细胞源性神经营养因子 (MANF) 、保守型多巴胺神经营养因子 (CDNF) 与传统神经营养因子一样, 具有营养神经、促进细胞存活的作用, 但又不能归为传统神经营养因子。Recombinant Rat MANF的生理功能与其结构域有关, 主要通过抗氧化、抗细胞凋亡以及抗炎症活性等途径起保护神经的作用。CDNF、MANF在帕金森病、缺血性脑损伤、脊髓小脑共济失调、阿尔茨海默病、周围神经损伤及脊髓损伤等神经系统疾病中具有良好的神经保护和神经修复作用。

神经营养因子 (neurotrophic factors, NTF) 是神经系统发育过程中起重要作用的一类分泌性肽类物质, 可充当生长因子, 调节神经元的生长、成熟、分化以及迁移的作用, 在非神经元中也具有重要作用。中脑星形胶质细胞源性NTF (mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor, MANF) 和保守型多巴胺NTF (conserved dopaminergic neurotrophic factor, CDNF) 也具有营养神经的作用, 但其结构与传统NTFs明显不同, 不能将其归为传统NTFs, 因此被称为新型NTFs。

Recombinant Rat MANF的两个结构域^[2]

Recombinant Rat MANF的生理功能与两个结构域相关。N端的SAPLIPs结构可能通过与脂质或膜磷脂相互作用而发挥功能。SAPLIPs属于鞘脂激活蛋白样蛋白家族, 包含鞘脂激活蛋白A、B、C、D, NK-溶素、颗粒溶素、表面活性蛋白B、变形虫通道蛋白、酸性神经磷脂酶功能域、酰基羧酸水解酶等。鞘脂激活蛋白A、B、C、D在溶酶体酶解鞘脂的过程中发挥重要作用, 鞘脂激活蛋白由其前体鞘脂激活蛋白原产生;NK-溶素和颗粒溶素带有带大量正电荷, 可以与带负电荷的脂质头部基团或膜磷脂相作用, 推测可能与神经营养活性的发挥有关。N端也可以影响蛋白质的分泌和细胞内运输。研究发现, 敲除小鼠MANF的几个α螺旋能降低其在细胞内的稳定性以及分泌。Liu等发现, 通过插入脯氨酸破坏CDNF的第1螺旋 (α1) 也可以显著减少分泌。C端的结构域与Ku70蛋白的SAP结构域同源。细胞实验发现, MANF与Ku70蛋白一样, 具有神经元保护和抗凋亡作用。此外, Recombinant Rat MANFC端的半胱氨酸桥结构类似于胞内催化二硫键形成的硫醇类氧化还原酶结构, 因此推测CDNF/MANF可能参与内质网中蛋白质的折叠。

Recombinant Rat MANF作用机制^[3,4]

MANF和CDNF是定位于内质网的分泌蛋白。内质网应激 (endoplasmic reticulum stress, ERS) 可以诱导Recombinant Rat MANF的表达和分泌, 但CDNF的分泌机制目前尚未完全阐明。CDNF和MANF的神经保护作用是通过抗氧化、抗细胞凋亡以及抗炎症活性介导的。研究表明, CDNF和MANF的抗氧化活性可以防止未折叠的蛋白质聚集, 并改善线粒体功能。另外, CDNF可通过抑制c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK) 信号转导通路减轻炎症反应。Chen等发现, 负调节核因子κB通路的MANF可能是炎症过程的关键调节因子。研究发现, CDNF可调节胱天蛋白酶3和Bcl-2的活性, 有利于抗凋亡因子以剂量依赖性的方式减少凋亡细胞的死亡。同样, MANF可通过上调葡萄糖调节蛋白78的表达, 减少6-羟基多巴胺 (6-hydroxydopamine, 6-OHDA) 处理的神经元和过表达α-突触核蛋白的多巴胺能细胞死亡。

参考文献

[1]Nasrolahi A, Mahmoudi J, Akbarzadeh A, et al.Neurotrophic factors hold promise for the future of Parkinson's disease treatment:Is there a light at the end of the tunnel?[J].Rev Neurosci, 2018, pii:/j/revneuro.

[2]Zhao H, Cheng L, Liu Y, et al.Mechanisms of anti-inflammatory property of conserved dopamine neurotrophic factor:Inhibition of JNK signaling in lipopolysaccharide-induced microglia[J].J Mol Neurosci, 2014, 52 (2) :186-192.

[3]Chen L, Feng L, Wang X, et al.Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor is involved in inflammation by negatively regulating the NF-κB pathway[J].Sci Rep, 2015, 5:8133.

[4] 新型神经营养因子CDNF/MANF家族与神经系统疾病.柳胤 卢祖能.武汉大学人民医院神经内科