3-[5-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基]硫]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

背景及概述^[1][2]

3-[5-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基]硫]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，又叫美罗培南三水合物。美罗培南，又称美洛培南，化学名称为3-[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-杂氮双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。美罗培南是日本住友制药株式会社(Sumitomo Pharmaceuticals Co.,Ltd)首先开发的第二代碳青霉烯类抗生素，以美罗培南三水合物形式于1995年1月以商品名Merrem(美平)上市。它是个能单独用药的碳青霉烯类抗生素。美罗培南由于在结构的C-1位上引入了一个甲基，这个甲基对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)由抵抗力，因而，其无需与DHP-1抑制剂联用，可以单独用药。美罗培南具有广谱抗革兰阳性和阴性菌的作用，该药对中枢神经系统及肾脏都很安全，增强了对革兰阴性杆菌，特别对铜绿假单胞菌(PA)的抗菌活性。它的抗菌谱几乎包括了临床上所有的有意义的致病菌，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。

制备^[1]

目前，保护美罗培南脱对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基是生产美罗培南产品必经的步骤之一，目前该步反应通常做法是催化氢化：在有机溶剂或含水的有机溶剂中于碱存在下，通过铑催化或钯催化和氢气还原作用脱去对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基，从而得到美罗培南产品(Ⅱ)。催化氢化必须在高压下进行，对设备和操作要求均较高，且准备反应时间长，重复收率低。

EP0126587A1首次公开了美罗培南及其制备方法，是以保护美罗培南为原料，以钯碳为催化剂，在吗啉代丙烷磺酸(MOPS)缓冲液(pH7.0)以及四氢呋喃和乙醇溶媒体系中进行氢化脱保护得到的。反应完毕，反应液过滤、蒸除有机溶剂、洗涤、再蒸除有机溶剂后经大孔吸附树脂CHP-20P纯化，得到美罗培南。该方法的缺点在于，使用了MOPS缓冲依然，且由于反应物和产物均溶于反应液中，反应速度快，降解物多，反应后还要出去除去缓冲剂及其它杂质，需要进行柱层析分离，操作繁琐，收率低且纯度差。使用氢气还原，对设备和操作要求高。

CN19950404A在EP0126587A1基础上使用水和水不相容的有机溶剂为反应溶媒，简化了工艺步骤，但后续仍需要分相等步骤，而且溶液中溶有部分钯络合物，造成产品重金属超标。还是采用氢气还原，设备问题仍然存在。

CN1948312A在EP0126587A1基础上使用水和水溶性有机溶剂为反应溶媒，但反应物和产物均溶于反应液中，反应速度快，降解物多问题仍然存在。同样适用氢气还原，设备问题仍然存在。

CN102731504A在EP0126587A1基础上使用水作为单一溶媒，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，降低了产品降解，但是仍然使用氢气还原，设备问题仍让存在。

CN102372715A使用了非氢还原剂，但是仍然使用有N-甲基吗啉和乙酸的缓冲液体系，并使用四氢呋喃等有机溶剂，后续步骤仍需分相，操作麻烦。

CN201611253417.4提供一种美罗培南三水合物的合成方法，其成本低，不但解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，而且具有设备投资省、操作简单、反应条件温和、选择性好、工艺稳定、收率高等优点，适合工业化生产。本发明所述的美罗培南三水合物的合成方法，是以保护美罗培南(Ⅰ)为原料，以单一溶剂水为反应溶媒，在碱和催化剂存在的条件下，采用非氢还原剂进行脱保护反应，制得目标产物美罗培南三水化合物(Ⅱ)；所述保护美罗培南(Ⅰ)和美罗培南三水化合物(Ⅱ)的结构式分别如下：

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：针对现有技术中采用复合溶媒造成操作繁琐、收率低且纯度差，使用催化氢化必须在高压下进行，对设备和操作要求均较高，反应时间长，收率低的问题，本发明采用单一溶剂-水作为反应溶媒，成本低，绿色环保，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，或解决了使用缓冲体系或者有机溶媒的后处理问题，降低了产品降解率，提高了产品纯度；本发明采用非氢还原剂，可在常压下进行，具有成本低、设备投资省、操作简单、反应条件温和、选择性好、工艺稳定、收率高等优点，适合工业化生产，目标产品的摩尔收率高达85％以上，纯度高达99.50％以上。

药理毒理^[2]

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁,而达到其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPs)。除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数β-内酰胺酶(包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其它碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显示，对一些绿脓杆菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。

体外试验和临床感染应用中均表明美罗培南对以下大多数微生物有活性:

1、革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌(不包括青霉素耐药性菌株)，草绿色链球菌。

2、革兰阴性需氧菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌(β-内酰胺酶阳性菌株及β -内酰胺酶阴性菌株)、肺炎克雷伯菌、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。

3、厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。

美罗培南对以下微生物表现出体外抗菌活性，但是其临床意义尚不清楚：

1、革兰阳性需氧菌：金色葡萄球菌(β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、表皮葡萄球菌(β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）（注：葡萄球菌中凡对甲氧西林/苯唑西林有耐药性者亦应考虑其对美罗培南有耐药性）。

2、革兰阴性需氧菌：不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、异型枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌（对氨苄青霉素耐药菌株和β-内酰胺酶阴性菌株），卡他莫拉菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏杆菌、志贺氏菌属等。

3、厌氧菌：吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。

毒理研究

遗传毒性:细菌回复致突变试验，中国仓鼠卵巢细胞HGPMT试验、 人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。生殖毒性:大鼠给予美罗培南，剂量达1000mg/kg/d，猕猴剂量达360mg/kg/d(以AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的1.8及3.7倍),未见有生殖毒性,也未发现对生育力和胎儿的损害,但大鼠剂量≥250mg/kg/d(以AUC比较,分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的0.4倍)时,胎仔体重出现轻微异常改变。

药代动力学^[2]

健康志愿者5分钟内单次静脉推注美罗培南的血药峰浓度为:500mg剂量组52μg/m1，1g剂量组112μg/ml;静脉输注1g美罗培南2分钟、3分钟、5分钟后,得到的血药峰浓度分别为110、91、94μg/ml;静脉输注500mg美罗培南6小时后，血浆中美罗培南的浓度≤1μg/ml。肾功能正常志愿者间隔3小时给予不同剂量的美罗培南未见蓄积作用。肾功能正常的志愿者静脉注射美罗培南的半衰期t1/2约为一小时。静脉注射美罗培南12小时后，约70%美罗培南以原型从尿中排泄，12小时后尿中几乎不能检出。静脉注射500mg美罗培南，尿中美罗培南的浓度为10μg/ml，并保持5小时以上，健康志愿者每8小时静注500mg美罗培南或6小时静注1g美罗培南，未见美罗培南在血浆和尿液中蓄积。美罗培南能很好地穿透进入包括细菌性脑膜炎患者脑脊液在内的大部分体液和组织中达到有效浓度。儿童：药代动力学参数与成人相似，2岁以下儿童体内美罗培南的半衰期t1/2约为1.5～2.3小时，药代动力学参数在剂量10～40mg/kg范围内呈良好的线性关系。肾功能不全患者：美罗培南的血浆清除率与肌酐清除率相关，对肾功能损害患者有必要进行剂量调整。老年患者：药代动力学研究表明美罗培南血浆清除率随年龄增大、肌酐清除率的降低而降低。肝病患者：药代动力学研究表明肝病对美罗培南的药代动力学参数没有影响。

临床应用和适应症^[2]

美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的下列感染:肺炎(包括院内获得性肺炎);尿路感染;妇科感染:如子宫内膜炎和盆腔炎等;皮肤软组织感染;脑膜炎;败血症。经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。美罗培南单用或与其它抗微生物制剂联合使用可用于治疗复数菌感染。对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，目前尚无本品的使用经验。

不良反应^[2]

严重不良反应少见，临床试验中可见下列不良反应:

1、过敏反应:主要有皮疹、瘙痒、药热等过敏反应;偶见过敏性休克。

2、消化系统:主要有腹泻、恶心、呕吐、便秘等胃肠道症状。

3、肝脏:偶见肝功异常、胆汁郁积型黄疸等。

4、肾脏:偶见排尿困难和急性肾衰。

5、中枢神经系统:偶见失眠、焦虑、意识模糊、眩晕、神经过敏、感觉异常、幻觉、抑郁、痉挛、意识障碍等中枢神经系统症状。国外有报道，用药后偶可诱发癫痫发作。

6、血液系统:偶见胃肠道出血、鼻出血和腹腔积血等出血症状。

7、注射给药时可致局部疼痛、红肿、硬结，严重者可致血栓性静脉炎。

药物相互作用^[2]

1、丙磺舒和美罗培南合用可竞争性激活肾小管分泌，抑制肾脏排泄，导致美罗培南清除半衰期延长，血药浓度增加，因此不推荐美罗培南和丙磺舒联用。

2、本品与伤寒活疫苗同用，可能会干扰伤寒活疫苗的免疫反应。

3、有报道抗癫痫药与本品合用可使抗癫痫药的血浆浓度降低。

注意事项^[2]

1、对碳青霉烯类抗生素、青霉素类或其它β-内酰胺类抗生素过敏感染患者慎用。

2、对肝功能不全病人不必要进行剂量调整，应认真监测患者的肝功能。

3、本品不推荐用于耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。

4、在抗生素的使用过程中，可能导致轻微至危及生命的伪膜性结肠炎。对使用美罗培南后引起腹泻或腹痛加剧的病人，应确诊其是否为艰难梭菌引起的伪膜性结肠炎，同时也应认真考虑其它因素。

5、治疗绿脓杆菌等假单胞菌感染时，应常规进行药物敏感试验。

6、美罗培南和具有潜在肾毒性的药物联用时，应注意:本品可通过血液透析清除，若病情需要持续使用本品，建议在血透后根据病情再给予全量，以达到有效的血浆浓度；对腹膜透析的病人，目前尚无本品的使用经验。

7、美罗培南不应冰冻。使用前摇晃均匀；本品配制后应一次用完。

8、勿让儿童触及药物。

9、本品与齐多夫定、昂丹司琼、多种维生素、多西环素、地西泮、葡萄糖酸钙和阿昔洛韦等药有配伍禁忌。

10、严禁用于食品和饲料加工。

主要参考资料

[1] CN201611253417.4 美罗培南三水合物的合成方法

[2] 注射用美罗培南说明书