美洛培南三水合物的药理及临床应用

发布日期:2023/1/31 8:40:33

背景及概述

美洛培南三水合物是日本住友制药株式会社研制开发的新型碳青霉烯类抗生素，1994年首先在意大利上市。以硫霉素为代表的碳青霉烯天然物，在体内不稳定，易被肾脱氢肽酶-1水解。经过研究和不断筛选，硫霉素的氨基被胺甲基取代，得到了亚胺培南，从而提高化学稳定性。美洛培南是在碳青霉烯的1 B位导入甲基的，这样就增加稳定性，使其成为个不需配用酶抑制剂、可单独使用的碳青霉烯抗生素。美洛培南三水合物最具魅力之处是它具有极广的抗菌谱、极强的抗菌活性，及对多种B-内酰胺酶和DHP-1稳定。国内外已将其广泛用于临床，现将其药理研究及临床应用综述如下。

图1美洛培南三水合物的结构式

药理作用

抗菌作用机制

美洛培南主要通过与细菌细胞壁内膜上的青霉索结合蛋白(PBP)-PBP2、PBP3结合，干扰细菌细胞合成而发挥杀菌作用，其B-内酰胺酶诱导作用较弱。美洛培南对葡萄球菌的PBP1有较强的亲和力，对大肠杆菌PBP2，PBP3和PBP4也有很强的亲和力，它主要作用于大肠杆菌的PBP2靶蛋白。美洛培南对铜绿假单胞菌PBP2，PBP3，PBP4的亲和力都很强，其靶蛋白则是PBP3。酶稳定性研究结果表明：美洛培南三水合物对革兰氏阴性杆菌产生的质粒介导、染色体介导的和广谱的B-内酰胺酶均稳定。

体外抗菌活性

美洛培南对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及厌氧菌均有较强的抗菌活性。美洛培南对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓链球菌，青霉素敏感的肺炎链球菌，青霉素耐药的肺炎链球苗的抑制情况是90%受试菌的最小抑菌浓度<0.06～4mg／L，其活性与业胺培南相似；对嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、奈瑟氏淋球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、卡他莫拉氏菌、空肠弯曲杆菌的活性优干亚胺培南；对幽门螺杆菌，美洛培南与砸胺培南的MIC90均为0.13 mg／L。

临床应用

呼吸道感染

对30例使用美洛培南的呼吸道感染者进行了有效性和安全性评价。静脉滴注500 mg，每日2-3次，临床有效率为93.3%(28／30，24痊愈，4例显效)，细菌清除率为92.3%。

泌尿道感染

对8例泌尿道感染者静脉滴注美洛培南500 mg，每日2-3次，有效率为100%(8／8，7例痊愈，1例显效)。

外科感染

为了比较美洛培南和亚胺培南对外科感染的疗效，对37例患者进行了研究。美洛培南组17倒，静脉注射美洛培南1～2 g，每12 h 1次，平均治疗7-14 d。在美洛培南治疗的17例可供评价的患者中，临床有效率为88．2%(15／17，12例痊愈，3例显效)，细菌清除率为93．3%。

妇产科感染

用美洛培南治疗259例患者，500mg静脉注射，每8 h 1次，临床有效率为81%(211／259)，总体细菌清除率为91%。

皮肤及软组织感染

美洛培南500mg，每日3次，静脉注射，治疗187例皮肤软组织感染，有效率为66%(123／187)，细菌清除率为97%。

细菌性脑膜炎

美洛培南对引起细菌性脑膜炎的细菌有很强的活性，且向脑脊液的渗透性较好。使用美洛培南和头孢噻肟治疗56例成人细菌性脑膜炎。美洛培南组28例，男11例，女17例，平均年龄46岁。美洛培南40 mg／kg，每日3次，平均治疗前症状持续时间为(3 0±3．0)d．在可评价的23例中临床有效率为100%(23／23)，细菌清除率为100%。对98名3月～14岁患细菌性脑膜炎的儿童，使用美洛培南40 mg／kg，每日3次，静脉注射，平均治疗前症状持续时间为(2 2±16)d，治疗后细菌清除率为100%。

败血症

美洛培南每日2-3 g，治疗败血症9例，平均疗程(12．3±4 6)d，痊愈率为100%。

不良反应

美洛培南的不良反应较轻，有人对3220例接受美洛培南治疗的患者发生的不良反应进行了统计，患者包括腹腔感染644例，呼吸道感染761例，泌尿道感染600例，中性粒细胞减少伴发热296例，妇科感染260例，儿科感染197例，皮肤软组织感染192例，骨关节感染28例，脑膜炎149例，败血症33侧，肺纤维化囊肿引起的感染60侧。治疗一般感染，美洛培南的剂量为：成人0.5-1 0 g，每日3次；儿童20mg／kg，每口3玖。治疗细菌性脑膜炎的剂量：成人2 g．每日3次；儿童40mg／kg，每日3次。在3 220例患者巾，有3 125例可供评价。出现与药物有关的不良反应有622例(20%)，不良反应的发生率与给药和受试者的年龄无关。

主要不良反应有腹泻，恶心、呕吐，药疹，瘙痒，头痛及实验室检查异常。其中生化指标异常为：谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶增高、碱性磷酸酶增高、乳酸脱氢酶增高、血尿素氮增高、血胆红素升高、肌酐升高、血尿素升高。血液学指标异常为：血小板增多症、嗜酸性粒细胞增多症、凝血活酶时间增高、凝血酶原时间延长、血小板减少、直接的库姆斯试验阳性、间接的库母斯试验阳性。

综上所述，美洛培南是一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及厌氧菌均有较强的抗菌活性。药代动力学研究表明，美洛培南组织穿透力强，分布广泛，临床上用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织感染和外科感染、妇产科感染，也用于脑膜类的治疗。