cis-甲磺酸-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯的制备

背景及概述^[1]

目前，抗感染药物已成为全球仅次于心血管系统药物、中枢神经系统药物的第三大类药物，在世界市场上占有重要份额。伊曲康唑作为抗感染类药物的代表品种，已成为2006年度 的全球畅销品种，而且凭借其独特的作用方式，极好的疗效，市场份额大有增加的趋势。顺式2(2，4二氯苯基)2([1，2，4]三唑1甲基)[1，3]二氧戊环4甲基甲磺酸酯是合成抗真菌药物的重要中间体，同时也是合成伊曲康唑的必需中间体，对其新合成工艺的研究开发具有重要的意义。

顺式2(2，4二氯苯基)2([1，2，4]三唑1甲基)[1，3]二氧戊环4甲基甲磺酸酯因涉及立体旋光结构，合成难度很大。目前，国际上其合成工艺路线主要以二氯苯乙酮为原料经溴化，浓硫酸催化与甘油缩合后酯化，得到溴代酯后在甲醇钠催化下与1，2，4三氮唑缩合、水解，柱层析分离异构体得到顺式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯；或用溴代酯在氢化钠催化下与1，2，4三氮唑缩合、水解，柱层析分离异构体得到顺式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。

工艺路线①存在如下缺点：首先对2，4二氯苯乙酮进行自由基溴代，由于苯乙酮的甲基上存在三个氢原子，深度溴化不可避免，不够经济、环保；在与丙三醇缩合时都采用浓硫酸做催化剂进行缩合，不可避免的产生大量的废酸，后处理比较繁琐；同时都是在水解后对顺 式醇与其异构体通过柱层析的方法进行分离提纯，成本高不利于大生产；工艺路线②采用氢化钠催化溴代酯与1，2，4三氮唑缩合，通过柱层析分离提纯顺式醇，由于氢化钠价格昂贵在潮湿空气中能自燃，遇酸类、水、卤素和氧化剂等能发生强烈的化学反应，易引起燃烧或爆炸，故工业生产成本高、危险性大，同时柱层析也不利于工业化生产。

制备^[1]

一种顺式2(2，4二氯苯基)2([1，2，4]三唑1甲基)[1，3]二氧戊环4甲基甲磺酸酯的合成方法，包括如下步骤：(1)首先以间二氯苯为原料，与溴乙酰溴进行付克反应；(2)而后在杂多酸TiSiW12O40/SiO2催化下与甘油缩合；(3)与苯甲酰氯酯化；(4)在碳酸钠催化下与1，2，4三氮唑缩合，水解重结晶后得顺式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到产品。反应方程式如下：

1)2溴1(2，4二氯苯基)乙酮的合成

向500mL三口烧瓶中放入无水三氯化铝150g(1.12mol)，加入间二氯苯147g(1.00mol)，室温下搅拌，慢慢滴加溴乙酰溴201g(1.00mol)滴加完毕后再继续于室温搅拌30分钟，慢慢升温至5055℃，并在此温度下搅拌5小时，将反应液倒入冰水中冰解，冷却至室温，用500mL 二氯甲烷分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤回收溶剂，残留物重结品，得白色刺激性固体240g，收率90.0％。

2)中间体I的合成

向1000mL四口烧瓶内加入上步得到的固体268g、甘油92g、甲苯及催化剂TiSiW12O40/SiO2 1.3g，加热回流共沸脱水，(以分不出水为准)。反应结束后过滤回收催化剂，再生后循环使用，母液用氢氧化钾洗涤，无水MgSO4干燥，减压回收溶剂后得到黄色油状物(可用GC分析)，收率为94％。

3)顺式溴代酯的合成

向1000mL四口烧瓶加入三乙胺，然后抽入上述溴化物341g，搅拌溶解后冷至10℃以下，滴加苯甲酰氯，3小时左右滴完。滴完后30℃下继续反应2小时，减压回收三乙胺，然后加入水，氯仿，分层，有机相用盐酸洗涤、无水Na2SO4干燥，减压回收氯仿后得到油状物，加入甲醇，搅拌后析出固体，抽滤后烘干得粗品，再用甲醇重结晶得到顺式溴代酯260g，收率 58％，mp：117120℃。

4)顺式醇的合成

向1000mL四口烧瓶中加入DMF，顺式溴代酯446g，1，2，4三氮唑69g，碳酸钠53g，搅拌加热回流，然后加入水、30％碱液，保温2小时后，降温至30℃，搅拌1小时，离心、水洗甩干得到顺式醇粗品。粗品用甲苯和甲醇重结晶，过滤、烘干后得顺式醇精品205g，收率 62％，mp：135140℃。

5)甲磺酸活性酯的合成

向1000mL四口烧瓶中加入三乙胺，然后加入顺式醇，搅拌溶解降温至5℃，然后滴加甲 基磺酰氯，加完后升温至25℃，保温5小时后回收溶剂，加适量水搅拌5小时后过滤、洗涤、 干燥，再重结晶得359g顺式2(2，4二氯苯基)2([1，2，4]三唑1甲基)[1，3]二氧戊环4甲基甲磺酸酯，为白色或类白色固体，收率88％，mp：96100℃。

主要参考资料

[1] CN101302213. 顺式-2-(2,4-二氯苯基)-2-([1,2,4]-三唑-1-甲基)-[1,3]二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯的制备方法