6-(1H-吡唑-1-基)烟酸的制备

发布日期:2022/4/29 10:43:01

背景及概述

吡唑衍生物是一类具有广泛用途的化合物。它们中有些具有杀菌、杀酶作用，有些能防止植物病虫害，有些还有除草性能。在医药方面吡唑衍生物具有治疗心血管疾病和神经系统疾病的功能，因此，它们是精细化工领域中的一类重要的中间体。6-(1H-吡唑-1-基)烟酸英文名称：6-pyrazol-1-ylpyridine-3-carboxylic acid，中文别名：6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸，CAS号：253315-22-9，分子式：C9H7N3O2，分子量：189.171。

制备

以6-氯吡啶-3-甲酸为原料经过酰胺化、肼取代、环合、水解等反应合成了标题化合物6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸[1]。6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸合成反应式如下图：

图1 6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸合成反应式

实验操作：

N-苯基-6-氯-吡啶-3-甲酰胺的合成

称取10 g的6-氯吡啶-3-甲酸放入250 mL干燥圆底烧瓶中，加入50 mL新蒸二氯亚砜，加热回流6 h，停止反应，减压蒸去溶剂并回收二氯亚砜，再加入30 mL甲苯，减压蒸馏以除去残留二氯亚砜。在冰浴下加入5．36 g新蒸苯胺和催化量三乙胺的乙腈溶液50 mL，缓慢加热到回流再反应2 h，停止反应后将反应液在冰箱冷冻过夜析出结晶，抽滤，乙醇重结晶，得12．5 g无色块状结晶化合物N-苯基-6-氯-吡啶-3-甲酰胺。

中间体N-苯基-6-肼-吡啶-3-甲酰胺的合成

方法一：在100 mL圆底烧瓶中加入N-苯基-6-氯-吡啶-3-甲酰胺及过量的85％水合肼，加热、搅拌、回流2 h，反应液冷即有黄色固体析出，将反应液倒入冰水中析出大量黄色固体，减压抽滤，用冰水反复冲洗滤饼，干燥后得到2．45 g黄色针状晶体化合物N-苯基-6-肼-吡啶-3-甲酰胺，产率50％，可直接用于下步反应。方法二：在100 mL圆底烧瓶中加入2 g的N-苯基-6-氯-吡啶-3-甲酰胺及20 mL的85％水合肼，在改装的家用微波炉上用40％的功率反应5 min，反应液冷即有黄色固体析出，将反应液倒入冰水中析出大量黄色固体，减压抽滤，用冰水反复冲洗滤饼，干燥后得到2．45 g黄色针状晶体化合物N-苯基-6-肼-吡啶-3-甲酰胺，产率60％。

6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰苯胺的合成

方法一：在100 mL圆底烧瓶中加入2g的N-苯基-6-肼-吡啶-3-甲酰胺，再加入含丙二酸的30 mL乙醇溶液，滴加3 mL 10％稀高氯酸溶液，加热回流1 h，停止反应。将反应液在冰箱冷冻过夜析出白色固体，抽滤、用乙醇和DMF重结晶，得到1．47 g白色絮状固体化合物6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰苯胺，产率60％。方法二：在100 mL圆底烧瓶中加入2g的N-苯基-6-肼-吡啶-3-甲酰胺，再加入有丙二酸的20 mL乙醇溶液，滴加3 mL 10％稀高氯酸溶液，在改装的家用微波炉上用40％(320 W)功率反应3 min，停止反应，将反应液在冰箱冷冻过夜析出白色固体，抽滤、用乙醇和DMF重结晶，得到1．47 g白色絮状固体化合物6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰苯胺，产率80％。

6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸的合成

在100mL圆底烧瓶中加入5 g的6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰苯胺，再加入20 mL 50％硫酸，油浴80℃下搅拌、加热3 h，停止反应，冰浴下用碳酸氢钠水溶液调节至pH 1，即析出大量白色固体，减压抽滤，用冰水反复冲洗滤饼得到粗产品。冰浴下将粗产品溶解于10％碳酸氢钠水溶液，抽滤，收集滤液，再用浓盐酸调节滤液pH至刚果红试纸变蓝，析出大量白色固体，抽滤得到目标产物6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸粗品。用水和乙醇(V：V=5：1)重结晶，得到3．61 g无色针状晶体化合物6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸，产率90％。