(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸的制备新方法与应用实例

(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸CAS：204688-60-8，分子式C₁₁H₁₉NO₄，分子量229.27，为白色至类白色固体，熔点：约 112–113℃，溶于DMSO、DMF、二氯甲烷；微溶于水、己烷，主要用于医药中间体，用于合成含吡咯烷结构的药物（如GPCR调节剂、抗肿瘤/抗感染药物）；Boc保护基便于后续脱保护与衍生化。

制备方法^[1]

步骤1:(S)-3-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

在0℃,向(R) -3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,9.94mmol)的DCM(50mL)溶液分批加入TEA(3.01g,29.82mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(2.84g,14.91mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将混合物倾至冰水中,用EtOAc(100mLx2)萃取。有机层在Na2SO4上干燥,过滤,浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1至4:1),提供(S)-3-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g,93.43%收率),是白色固体。LC-MS:m/z=300[M+H-56]⁺。

步骤2:(S)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

在100℃向(S)-3-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g,8.44mmol)的DMSO(40mL)溶液加入NaCN(596mg,10.13mmol)过夜。TLC显示反应完成。将混合物倾至冰水中,用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。有机层在Na2SO4上干燥,过滤,浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯=100:1至4:1),提供(R)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g,90.16%收率),是白色固体。LC-MS:m/z155=[M+H-56]⁺。

步骤3:(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸的制备

向(R)-3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g,8.44mmol)的MeOH(40mL)溶液加入NaOH溶液(30%,7.6mL,10.13mmol)。所得混合物在100℃搅拌过夜,随后除去溶剂。残余物用含水HCl(1M)酸化至pH4~5,用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥,过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯=100:1~1:1)纯化,提供(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸(1.6g,90.16%收率),是白色固体。LC-MS:m/2=174[M+H-56]⁺。

应用实例

(R)-3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：向(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸(690mg,3.01mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(693.3mg,3.63mmol)和1-羟基苯并三唑(593.43mg,4.53mmol),然后滴加DIPEA(1.55g,12.04mmol)。混合物搅拌10分钟，加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(464.4g,3.6mmol)。在室温下搅拌反应过夜。反应用二氯甲烷(50mLx2)稀释,用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,在无水Na2SO4上干燥,减压浓缩,提供残余物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇=100:1至50:1),提供(R)-3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(630mg,68.79%收率),是无色油状物[1]。

参考文献

[1] 扎夫根股份有限公司. 烟曲霉素醇杂环化合物以及制备和使用其的方法:CN201680054518.0[P]. 2018-05-11.