(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇的合成

背景及概述

随着人们对手性化合物关注的日益增加，寻找有效的手段获得高光学纯度的物质变得越来越重要。获得手性化台物的方法有近年来方兴束艾的不对称合成以及的外消旋体的化学拆分。在不对称合成中，手性催化剂或手性助剂的合成至关重要，手性氨基醇广泛用于催化不对称合成反应的配体或催化剂，也是合成许多手性药物、天然产物和化学生物功能材料的重要前体。(S)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇(3)属于光学活性β-氨基醇。可以不对称还原前手性酮、不对称催化环氧化反应、羰基化合物的不对称催化烷基化反应等。例如，不对称还原前手性酮是制备光学活性仲醇的最基本、最重要的不对称合成反应之一，(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇合成手性二茂铁基氨基醇配合物，用来合成手性嗯唑硼烷，这些合成的配合物在不对称催化还原前手性酮时取得了较高的ee值。催化合成不对称碳碳键是不对称合成领域的另一个研究热点，由(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇制备得到的1，2-二取代二茂铁基氨基醇配合物，三羰基铁取代的手性氨基醇以及(S)-2-氮杂二环[3．3．0]辛烷配体在二烷基锌对醛羰基的不对称烷基化反应中有重要的应用。(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇在不对称环丙烷化反应中作为合成手性配合物的中间体也有报道。

制备

文献报道的相关合成方法分为两类[1]：一类是L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐或L-丙氨酸甲酯直接与苯基溴化镁反应制备(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇，其不足之处在于产物复杂，纯化困难，且收率较低；另一类是以L-丙氨酸为起始原料经过4步反应制备，即经甲酯化、苄氧羰基保护制得的L-2-苄羰基氨基丙氨酸甲酯与苯基溴化镁反应制得(S)-苄氧羰基氨基-1，1-二苯基-1-丙醇，后者催化加氢脱苄氧羰基得(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇。本文报道一种合成(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇的新方法。在碳酸钾的存在下，以水-乙醇为混合溶剂，L-丙氨酸分子中的氨基和羧基同时与氯化苄作用生成N，N-二苄基-L-丙氨酸苄酯(1)；1与苯基溴化镁经格氏反应得到1，1-二苯基-2-(N，N-二苄基氨基)-1-丙醇(2)；2经过Pd／C催化氢化脱去苄基保护制得3，总收率48-1％，该合成方法的中间产物和目标产物均易于分离纯化。(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇的合成反应式如下图：

图1 (S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇的合成路线图

实验操作：

仪器与试剂

x-5型显微熔点仪(温度计未校正)；WZZ-2S型数字式自动旋光仪；BRUKER DRX 500型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；BRUK-ER TENSOR 27型红外光谱仪(KBr压片)；SHI-MADZUQP2010型质谱仪；Carlo-Erba 1102型元素分析仪。

L-丙氨酸，北京国朝达科技有限公司；THF在钠-二苯乙酮回流下干燥重蒸；其余所用试剂均为市售分析纯。

合成

1，1-二苯基-2-(N，N-二苄基氨基)-1-丙醇的合成

在三口圆底烧瓶中依次加入L-丙氨酸，碳酸钾和蒸馏水30 mL，磁力搅拌使其完全溶解，加入氯化苄(BnCl)5-7 mL的无水乙醇溶液，回流(90℃)反应18 小时。自然冷却至室温，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并的有机层用蒸馏水(3×30 mL)洗涤，无水硫酸钠。干燥过夜，旋蒸除去溶剂得淡黄色油状液体15-40g。氮气保护，在干燥的三口烧瓶中依次加入镁屑，四氢呋喃10 mL和2颗碘粒，磁力搅拌下慢慢滴加溴苯的四氢呋喃溶液(保持微沸状态)，滴毕，回流反应3小时。冷却至室温，搅拌下缓慢滴加N，N-二苄基-L-丙氨酸苄酯的四氢呋喃溶液，滴毕，于室温反应18小时。搅拌下倒入饱和氯化铵溶液(50 mL)中，过滤，滤液用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机层，用蒸馏水(3×30 ml)洗涤，无水硫酸钠。干燥过夜，旋蒸除去溶剂，残余物用混合溶剂[y(正己烷)：V(乙醇)=9：1]重结晶得白色晶体1，1-二苯基-2-(N，N-二苄基氨基)-1-丙醇。

(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇的合成

在反应瓶中依次加入1，1-二苯基-2-(N，N-二苄基氨基)-1-丙醇，10％Pd／C(含水50％)和95％乙醇25 mL，在常温常压下催化氢化至不再吸收氢气为止。过滤，滤液减压蒸干溶剂，冷却后逐渐固化得白色固体，用正己烷重结晶得白色晶体(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇。

结果与讨论

与文献方法比较，本文采用氯化苄直接与L-丙氨酸反应合成N，N-二苄基-L-丙氨酸苄酯，氨基保护与羧基酯化在同一体系完成，不仅简化了反应步骤，而且避免了使用价格较贵的试剂苄氧羰酰氯。此外，我们还发现，溶剂对反应的影响明显。以DMF为溶剂进行反应时，薄层色谱跟踪结果表明，反应混合物组分复杂，产物分离困难。造成这一现象可能的原因是L-丙氨酸和碳酸钾在DMF中的溶解性较差。改用水-乙醇作溶剂，解决了L-丙氨酸和碳酸钾在DMF中溶解性差的问题，薄层色谱跟踪结果表明，反应生成的产物单一，后处理简单。

结论

以L-丙氨酸为原料，经苄基保护、格氏反应和脱苄基反应3步反应合成了(s)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇，总收率48．1％。总收率高且重现性好。

参考文献

[1] WO2010/148191 A2, ;