甲酚酰胺的制备方法和应用

背景及概述^[1][2]

戊炔酸可分为2-戊炔酸和4-戊炔酸。戊炔酸可用作医药化工合成中间体。如果吸入戊炔酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用 ^[1-4]

戊炔酸可用作医药化工合成中间体。其应用举例如下：

1. 制备一种共价键负载多金属氧酸盐的大孔树脂。步骤是：在二氯甲烷溶剂中，将D380型大孔树脂与戊炔酸混合，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶进行反应；在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，将上述反应产物与有机硅改性的含有两个叠氮基团的多金属氧酸盐混合，加入硫酸铜和抗坏血酸进行点击反应即可；该制备物可作为非均相催化剂催化用于四氢噻吩的氧化脱硫过程。本发明的优点：通过共价键修饰，将多金属氧酸盐负载到大孔树脂表面及孔道内部，这种强的共价键修饰使多金属氧酸盐在催化过程中不会轻易脱落，避免了催化剂损失及污染产物；由其参与催化的氧化脱硫过程，在室温下即可实现氧化反应，反应条件温和、生产成本低。

2. 制备一种杀菌杀病毒剂。首先在丙二酸二乙酯中加入乙醇钠，再滴加苯磺酸炔丙酯，减压蒸馏得到α-炔丙基丙二酸二乙酯，再加入氢氧化钠水溶液，加热，回流，加水溶解，用盐酸调pH值，用乙醚萃取，再用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得α-炔丙基丙二酸粗品，最后用油浴加热，脱羧，减压蒸馏得4-戊炔酸；在4-戊炔酸中加入氧化汞，加热，反应，减压蒸馏得产品γ-甲叉-γ-丁内酯。本发明方法合成的杀菌杀病毒剂，对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌以及病毒都有杀菌效果。

3. 制备一种用于药物控释和基因载体的温度响应型聚合物。在壳寡糖上氨基被保护的情况下，与4-戊炔酸反应，得到炔基化壳寡糖；利用疏水性环酯类单体开环聚合制备出大分子引发剂，结合原子转移自由基聚合，在大分子链上引入具有温度响应性的亲水链段MEO2MA和OEGMA，制备出两亲性嵌段共聚物，并使其端基叠氮化；通过点击化学反应，在两亲性嵌段共聚物上引入亲水性的壳寡糖分子链，制备出用于药物控释和基因载体的温度响应型聚合物。本发明制备的聚合物材料具有温度响应性和生物相容性，且具有较为丰富的氨基基团，能够起到搭载外源基因的作用，此外该两亲性嵌段共聚物可以在水中自组装成胶束，在癌症化疗、基因治疗等领域都具有良好的应用前景。

4. 以4-戊炔酸和5-己炔酸为原料，Sharpless不对称双羟基化反应为关键步骤，分别以6~7步反应及33.5%~54.6%的总收率合成了muricatacin和6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的四个立体异构体。以工业上易得的4-戊炔酸和5-己炔酸为原料， 在氮气保护下冷却至－78 ℃的THF 和六甲基磷酰胺(HMPA)溶剂体系中， 以丁基锂为碱， 分别与溴代正十二烷和溴代正癸烷反应顺利的制得4-十七炔酸和5-十六炔酸， 然后他们分别酯化后通过Lindlar催化剂和红铝试剂选择性还原得到cis-和trans-4-十七烯酸乙酯以及cis-和trans-5-十六烯酸乙酯， cis-4-十七烯酸乙酯和cis-5-十六烯酸乙酯分别与AD-mix-α 和AD-mix-β 在Sharpless 不对称双羟基化条件下反应顺利地合成了(4S，5R)和(4R，5S)-4，5-二羟基十七酸乙酯以及(5S，6R)和(5R，6S)-5，6-二羟基十六酸乙酯， 同样方法以trans-4-十七烯酸乙酯和trans-5-十六烯酸乙酯合成了(4R，5R)和(4S，5S)-4，5-二羟基十七酸乙酯以及(5R，6R)和(5S，6S)-5，6-二羟基十六酸乙酯. 然后他们在碱性条件下水解得到酸， 4，5-二羟基十七酸的4 个立体异构体在对甲苯磺酸的催化下直接关环形成内酯得到化合物(＋)-Muricatacin， (＋)-epi-Muricatacin， (－)-Muricatacin和(－)-epi-Muricatacin； 同样5，6-二羟基十六酸的4 个立体异构体在对甲苯磺酸的催化下直接关环形成内酯得到化合物6-羟基-十六碳烷酸-5-内酯的的4 个立体异构体， 然后他们在DMAP 的催化下与Ac2O 反应生成乙酸酯， 即得到(5R，6R)-， (5S，6S)-， (5R，6S)-和(5S，6R)-6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯。

制备^[2]

4-戊炔酸的制备方法包括以下步骤：

1)在丙二酸二乙酯中，加入与其摩尔数相等的乙醇钠，再滴加摩尔数相等的苯磺 酸炔丙酯，减压至0.01～0.1大气压，蒸馏得到α-炔丙基丙二酸二乙酯；

2)在上述第1步的α-炔丙基丙二酸二乙酯中，按摩尔数比加入2～4倍氢氧化钠的 水溶液，加热90℃～110℃，回流40～70分钟，再加水溶解之后，用冰水冷却，用盐酸调 pH＝1，用乙醚萃取，再用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得α-炔丙基丙二酸粗品，然后 再将此α-炔丙基丙二酸用油浴加热至160℃～200℃，脱羧1～3小时，减压至0.01～0.1大 气压，蒸馏得4-戊炔酸。

主要参考资料

[1] CN201210372099.9一种共价键负载多金属氧酸盐的大孔树脂制备方法及应用

[2] CN03155987.5 一种杀菌杀病毒剂的合成方法及其用途

[3] CN201510041679.3一种用于药物控释和基因载体的温度响应型聚合物的制备方法

[4] 由4-戊炔酸和5-己炔酸合成Muricatacin和6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯立体异构体