N-正辛基-D-葡萄糖胺的应用

背景及概述^[1][2]

N-正辛基-D-葡萄糖胺是用于非甾体消炎镇痛药萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen) 和甲霜灵(Metalaxyl)等手性药物和农药拆分的拆分剂。对于上述手性药物和农药的拆分，已探索出多种方法，包括：生物酶法、色谱法、诱导结晶法和采用碱性拆分剂的普通结晶法。生物酶法和色谱法都易受条件局限，工业应用受限；诱导结晶法尚需作大量的工艺条件研究；较好的是采用碱性拆分剂的普通结晶法，优良的拆分剂首推N-正辛基-D-葡萄糖胺。以Raney镍作催化剂，由正辛胺形成Schiff碱后催化氢化合成N-正辛基-D-葡萄糖胺，报道了通过向反应体系中加入三乙胺，提高催化剂的活性，使反应产率达到了71.4％，但没有产品纯度的报道。此外，现有工艺使用甲醇作为-洗涤剂，毒性强而且洗涤效果不好。

应用^[2-4]

N-正辛基-D-葡萄糖胺是用于非甾体消炎镇痛药萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen) 和甲霜灵(Metalaxyl)等手性药物和农药拆分的拆分剂。其应用举例如下：

1. 拆分dl-萘普生制备d-萘普生。包括以下步骤：拆分：dl-萘普生中加入N-正辛基-D-葡萄糖胺和水，在碱性条件下加热溶解，降温后加d-萘普生N-正辛基-D-葡萄糖胺晶种结晶，继续缓慢降温，过夜，抽滤，得d-萘普生N-正辛基-D-葡萄糖胺盐及滤液；分离：d-萘普生N-正辛基-D-葡萄糖胺盐分离得到所述d-萘普生；dl-萘普生为干品。本发明的水法工艺拆分稳定，质量高，一次效果好，可革除原料的干燥步骤，加快了产品的产出率，节省了能源、人力、时间。

2. 制备右旋酮洛芬氨丁三醇。右旋酮洛芬氨丁三醇是国家四类新药，国内外药效试验证明右旋酮洛芬氨丁三醇具有良好的解热、镇痛和抗炎作用，且有效剂量低，不良反应少，是一种具有开发前景的新型解热镇痛药和非甾体类的抗炎药。该方法采用酮洛芬碱化、用N-正辛基-D-葡萄糖胺拆分、分离得右旋酮洛芬粗盐，精制分离得右旋酮洛芬精盐，加氨丁三醇成盐，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇；上述方法拆分的纯度高，实现了对映体的重复利用；采用循环套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前体药物酮洛芬的利用率，前体药物酮洛芬的利用率由原来的60%提高为70%；采用混合溶剂进行一步成盐结晶，大大简化了生产过程，生产成本降低，提高了产品质量，收率达到70%，利于工业化生产。

3. 制备外消旋布洛芬((±)I)，采用主客体结晶-反应动力控制工艺，拆分获得右旋-布洛芬((+)I)的方法。以N-正辛基-D-葡萄糖胺，或α-苯己胺、辛可尼丁、L-赖氨酸和葡甲胺((+)II)为主体，外消旋-布洛芬((±)I)为客体，乙醇(III)为溶剂，在常压和温度10~85℃下发生成盐反应。右旋-布洛芬((+)I)与主体拆分剂((+)II)所生成的盐((+)I·(+)II)以晶体形式析出，而左旋-布洛芬((-)I)与拆分剂((+)II)所生成的盐((-)I·(+)II)则溶解在溶剂中。分离出((+)I·(+)II)盐，先在水中，用NaOH溶液调pH≥10，滤出固体(+)II后，用盐酸调pH1~2，析出(+)I。溶在溶剂中的盐(-)I·(+)II，经消旋化回收((±)I)，再行拆分。各步操作严格控制物料比和温度，从而控制(+)I的拆分率和质量。一次拆分率27~33%，(+)I质量含量≥99.5%，比旋光度[α]D为56~59°。

制备^[1]

工艺路线如下：

步骤1、催化剂的制备

30gNaOH溶于120ml水中，冰水浴冷至零度，电动搅拌下缓慢加入30g铝 -镍合金，在25摄氏度以下反应2-3小时，继续搅拌0.5小时，室温放置2- 3小时，升温至95-100摄氏度继续反应2-3小时，用水洗至中性，再用乙醇 洗3遍。将制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存备用。

步骤2：N-正辛基-D-葡萄糖胺的制备

将正辛胺、葡萄糖、溶剂和催化剂按一定配比量投入高压反应釜中，密封， 通入氢气至1.2～1.4Mpa，升温至55～65摄氏度，反应2小时后，冷却析出白色结 晶，过滤，70摄氏度下烘干2小时，得产品。反应完成后，让反应液自然冷却， 产物结晶析出，经离心分离，产物用混合溶剂洗涤两次，经干燥得产品。

主要参考资料

[1] CN02134079.X 高纯度N-正辛基-D-葡萄糖胺的合成方法

[2] CN02138434.7右旋-布洛芬的制备

[3] CN200910062741.1右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法

[4] CN201810973187.1dl-萘普生水作溶剂拆分制备d-萘普生的方法