葡辛胺的应用

背景及概述^[1]

葡辛胺是用于非甾体消炎镇痛药萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)和甲霜灵(Metalaxyl)等手性药物和农药拆分的拆分剂。对于上述手性药物和农药的拆分，已探索出多种方法，包括：生物酶法、色谱法、诱导结晶法和采用碱性拆分剂的普通结晶法。生物酶法和色谱法都易受条件局限，工业应用受限；诱导结晶法尚需作大量的工艺条件研究；较好的是采用碱性拆分剂的普通结晶法，优良的拆分剂首推葡辛胺。

近20年来国内外对葡辛胺的制备进行了大量的研究工作，首选的制备方法是由金属催化剂催化氢化Schiff碱。1972年，PereyG.Holton提出了以Raney镍为催化剂对Schiff碱进行催化加氢制备葡辛胺的工艺，但产率很低，仅有20-40％，没有工业化价值。1985年我国张霖泽等人采用加大催化剂用量和增加反应时间的方法改进了Holton工艺，报道产率达到60％，但成本比较高。1988年清华大学李学兵等人以Raney镍作催化剂，由正辛胺形成Schiff碱后催化氢化合成葡辛胺，报道了通过向反应体系中加入三乙胺，提高催化剂的活性，使反应产率达到了71.4％，但没有产品纯度的报道。此外，现有工艺使用甲醇作为-洗涤剂，毒性强而且洗涤效果不好。

应用^[2-4]

葡辛胺是用于非甾体消炎镇痛药萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)和甲霜灵(Metalaxyl)等手性药物和农药拆分的拆分剂。其应用举例如下：

1）拆分制备d-萘普生，包括以下步骤：拆分：dl-萘普生中加入葡辛胺和水，在碱性条件下加热溶解，降温后加d-萘普生葡辛胺晶种结晶，继续缓慢降温，过夜，抽滤，得d-萘普生葡辛胺盐及滤液1；分离：d-萘普生葡辛胺盐分离得到所述d-萘普生；dl-萘普生为干品。本发明的水法工艺拆分稳定，质量高，一次效果好，可革除原料的干燥步骤，加快了产品的产出率，节省了能源、人力、时间。

2）制备右旋酮洛芬氨丁三醇，该方法采用酮洛芬碱化、用葡辛胺拆分、分离得右旋酮洛芬粗盐，精制分离得右旋酮洛芬精盐，加氨丁三醇成盐，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇；本发明方法拆分的纯度高，实现了对映体的重复利用；采用循环套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前体药物酮洛芬的利用率，前体药物酮洛芬的利用率由原来的60%提高为70%；采用混合溶剂进行一步成盐结晶，大大简化了生产过程，生产成本降低，提高了产品质量，收率达到70%，利于工业化生产。

3）制备外消旋布洛芬((±)I)，采用主客体结晶-反应动力控制工艺，拆分获得右旋-布洛芬((+)I)的方法。以葡辛胺，或α-苯己胺、辛可尼丁、L-赖氨酸和葡甲胺((+)II)为主体，外消旋-布洛芬((±)I)为客体，乙醇(III)为溶剂，在常压和温度10~85℃下发生成盐反应。右旋-布洛芬((+)I)与主体拆分剂((+)II)所生成的盐((+)I·(+)II)以晶体形式析出，而左旋-布洛芬((-)I)与拆分剂((+)II)所生成的盐((-)I·(+)II)则溶解在溶剂中。分离出((+)I·(+)II)盐，先在水中，用NaOH溶液调pH≥10，滤出固体(+)II后，用盐酸调pH1~2，析出(+)I。溶在溶剂中的盐(-)I·(+)II，经消旋化回收((±)I)，再行拆分。各步操作严格控制物料比和温度，从而控制(+)I的拆分率和质量。一次拆分率27~33%，(+)I质量含量≥99.5%，比旋光度[α]D为56~59°。

制备^[1]

1）催化剂的制备：30gNaOH溶于120ml水中，冰水浴冷至零度，电动搅拌下缓慢加入30g铝-镍合金，在25摄氏度以下反应2-3小时，继续搅拌0.5小时，室温放置2-3小时，升温至95-100摄氏度继续反应2-3小时，用水洗至中性，再用乙醇洗3遍。将制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存备用。

2）助催化剂ZCMT的制备

3）葡辛胺的制备：将正辛胺、葡萄糖、溶剂和催化剂按一定配比量投入高压反应釜中，密封，通入氢气至1.2～1.4Mpa，升温至55～65摄氏度，反应2小时后，冷却析出白色结晶，过滤，70摄氏度下烘干2小时，得产品。反应完成后，让反应液自然冷却，产物结晶析出，经离心分离，产物用混合溶剂洗涤两次，经干燥得产品。工艺路线如下：

主要参考资料

[1] CN02134079.X高纯度葡辛胺的合成方法

[2] CN201810973187.1dl-萘普生水作溶剂拆分制备d-萘普生的方法

[3] CN200910062741.1右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法

[4] CN02138434.7右旋-布洛芬的制备