1H-吡唑-4-甲酸的制备方法。

背景及概述^[1]

1H-吡唑-4-甲酸是重要的农药、医药中间体，广泛用于制备新型杀虫剂。

制备^[1]

其合成方法目前备受关注。 1H-吡唑-4-甲酸传统的合成方法以4-甲基吡唑为原料，用高锰酸钾氧化，此反应原料难得，价格昂贵；以4-溴吡唑为原料[6]，在-78 ℃与正丁基锂反应，反应条件苛刻。贾云宏等以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料，经Claisen酯缩合、合环、脱氨基和水解，合成1H-吡唑-4-甲酸，产率97.1%。 并就合成过程进行了讨论。新路线原料易得，过程简化，适合工业化生产。其合成路线见图1。

1、 2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(3)的合成

250 mL三口圆底烧瓶，装有Vigreux分馏柱，依次加入11.31 g(0.1 mol)氰乙酸乙酯、17.4 g(0.12 mol)原甲酸三乙酯、0.4 g乙酸酐、0.1 g的氯化锌硅藻土催化剂，加热至110 ℃回流1 h后，继续加热升温至128 ℃，分4次再加入1 g乙酸酐，并从分馏柱上口蒸除乙醇(约2.5 h蒸完)后，停止加热，室温放置过夜，析出结晶，过滤并用少量乙醇洗涤，得淡黄色结晶，收率95%，含量99.7%(HPLC面积归一法)。 m.p.：51.9 ℃(文献值：53 ℃)。

2、 3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4)的合成

10 g(0.17 mol)水合肼和29 g(0.17 mol)2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯在400 mL 95%乙醇中室温下搅拌16 h，过滤，滤液减压蒸除乙醇，残渣在0 ℃用异丙醚重结晶，得24.27 g淡黄色晶体。 收率为92%，含量99.6%(HPLC面积归一法)。 m.p.：106~107 ℃。 ¹HNMR(300 MHz，CDCl₃)δ ：1.29(t，3H)；4.31(q，2H)；6.59(m，3H)；7.69(s，1H)。

3、 1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5)的合成

将15.99 g(0.1 mol)3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯加入30 mL冰醋酸中，滴加37%盐酸30.78 mL，冰水浴降温至0 ℃后，逐渐加入7.26 g(0.106 mol)亚硝酸钠溶液31.5 mL，滴毕，反应混合物在0 ℃搅拌30 min，加入620 mL无水乙醇，回流1 h，减压蒸除乙醇，残渣用水洗，过滤，水溶液用二氯甲烷提取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到13.99 g米色固体。 收率99.5%，含量99.7%(HPLC面积归一法)。 m.p.：69 ℃。 ¹HNMR(300 MHz，CDCl₃) δ：1.32(t，3H，J =7.5 Hz)；4.31(q，2H，J =7.5 Hz)；8.01(s，2H)；9.49(s，1H)。

4、1H-吡唑-4-甲酸(6)的合成

将13.99 g(0.1 mol) 1H -吡唑-4-甲酸乙酯和88 mL10%氢氧化钠溶液加热回流1 h，冷却至室温后，置冰浴中，用32%盐酸溶液调节pH值至4，有黄色固体析出，用冰水浴冷却，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得到黄色的固体，粗产品用乙醇与水(体积比1∶1)的混和液进行重结晶得10.83 g淡黄色晶体，产率97.1%。 m.p.：281 ℃(文献值：> 280 ℃)。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：7.89(s，2H)；9.05(s，H)；10.33(s，1H)。¹³CNMR(75 MHz，CDCl₃) δ ：172.5，134.9，115.8，104.6。 MS(m/z )：112[M+]。

主要参考资料

[1]贾云宏,马玉梅,王立冬,蔡东.1H-吡唑-4-甲酸的合成[J].农药,2011,50(02):100-101.