网站主页 4-溴氯苯 新闻专题 对氯溴苯作为医药化工中间体的应用

对氯溴苯作为医药化工中间体的应用

发布日期:2020/10/25 9:01:50

背景及概述[1][2]

对氯溴苯中文别名4-氯溴苯,其可用作医药化工合成中间体。如果吸入对氯溴苯,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

应用[1-5]

对氯溴苯可用作医药化工合成中间体,其应用举例如下:

1. 制备啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)硝基苯

啶酰菌胺是一种与其它药物无交互抗性,对作物安全与有利的生态效果和毒理数据,是重要的新型杀菌剂。传统的合成啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)硝基苯的方法,有以邻碘苯胺为起始原 料,例如以邻碘苯胺、4-氯苯硼酸为原料,使用甲苯和碱水作为混合溶 剂,在Pd/C催化剂存在的条件下进行Suzuki偶联反应制得中间产物2-(4-氯苯基)硝基苯,直接采用的邻碘苯胺价格较高且在甲苯和碱水混合溶剂中与4-氯苯硼酸发生的Suzuki偶 联反应收率较低,后处理复杂,成本较高。也有以邻氯硝基苯和对氯苯硼酸为起始原料的微波反应,虽然反应速率较快,但对反应条件要求严格,并且对氯苯硼酸的价格较高,不适宜工业化大生产。有研究以对氯溴苯、邻氯硝基苯为原料,至少包括格式反应、催化偶联及后处理过程,其特征在于以苯类、醚类或四氢呋喃及其混合溶剂为溶剂,在Ni、PPh3的催化、氮气或惰性气体保护下,发生催化偶联反应,此非均相催化反应过程反应速度快,且反应使用的催化剂量明显降低,反应时间大大缩短,总收率在90%以上。

2. 制备贝托斯汀重要中间体

苯磺贝托斯汀(Bepotastine Besilate,结构如式I所示)是日本田边(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(Ube Industries)公司联合开发的组胺H-1受体拮抗剂,具血小板活化因子拮抗剂作用,人体外周血单核细胞的实验表明,此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关。苯磺贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状:打喷嚏,流鼻涕和鼻塞,临床应用前景广阔。

以2-吡啶甲醛、对氯溴苯的格式试剂和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯为主要原料,采用“一锅煮”法制备4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯(贝托斯汀重要中间体)。该方法克服了目前方法需要多步反应才能制备该中间体的弊端,操作简便,反应周期短,工业化时设备投入少,产物分离易,收率高,有很好的应用前景。

3. 制备4-氯苯基环丙基甲基酮

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是制备杀菌剂环唑醇的关键中间体,而4-氯苯基 环丙基甲基酮又是制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的重要中间体。制备方法具有以下步骤:

①将金属镁加入到有机溶剂乙醚或者四氢呋喃中,滴加溶剂相同的对氯溴苯溶液,升温至溶剂的回流温度而使反应体系发生生成格氏试剂的反应,回流反应1~2h。

②将步骤①得到的体系冷却至-5~0℃,然后向其中滴加溶剂相同的环丙基乙腈的溶液,升温至溶剂的回流温度而使反应体系发生生成4-氯苯基环丙基甲基酮的反应,回流反应1~2h;然后经过后处理得到4-氯苯基环丙基甲基酮成品。上述方法简单、成本较低、适于工业化生产。

4. 制备4-氯-2-氰基联苯

4-氯-2-氰基联苯是一种重要的农药杀菌剂啶酰菌胺的中间体。啶酰菌胺是由德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类杀菌剂,主要用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等,已于2004年在英国、德国和瑞士登记。其制备方法包括:在氮气保护下,对氯溴苯与镁屑按1:1~1.5的摩尔比加入到无水四氢呋喃中反应制备格氏试剂;将邻氯苯腈、锰化合物催化剂及无水四氢呋喃混和后,缓慢加入上述格氏试剂进行反应,反应后过滤脱溶回收四氢呋喃,加入甲苯并用酸调pH值至1~5,分出有机相并除去溶剂,得到4-氯-2’-氰基联苯。本方法原料价廉易得,总收率较高,后处理比较简单,污染较少。

5. 制备啶酰菌胺

以对氯溴苯和邻氯硝基苯等为原料经过反应、分层、脱溶、过滤和水洗等多个步骤合成啶酰菌胺,与现有技术相比,采用的合成路线所涉及的反应均为常规化学反应,反应条件温和,操作简单,适用于工业化;同时以对氯溴苯为原料依次合成二氯苯硼酸、2-(4-氯苯基)硝基苯、2-(4-氯苯基)苯胺和啶酰菌胺的合成路线,产率更高。

6. 制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇

α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是用于生产合成马来酸卡比沙明的重要原料,2013年4 月3日,美国食品和药品管理局(FDΑ)批准了马来酸卡比沙敏缓释剂,用于2岁及以上儿童 的季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。其制备方法为:以2-氰基吡啶为起始原料,先与对氯溴苯的格氏试剂经格氏反应生成α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮,再与硼氢化钠经还原反应得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。所述合成方法所用原料对生产设备无腐蚀性,且所用溶剂均可经回收后重复利用,符合绿色化学的理念,降低了环境污染的危害,并且节约了生产成本;并且产物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇纯度与收率均较高,总摩尔收率达到70%以上。

制备 [2,4-5]

由氯苯溴化而得。将氯苯与铁粉加热至80℃,滴加溴素,在90-100℃反应2.5h。稍冷后放入水中,过滤、洗涤,粗品用乙醇重结晶,即得成品。

主要参考资料

[1] CN201610763607.4一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基) 硝基苯的制备方法

[2] CN200810157077.44-氯苯基环丙基甲基酮的制备方法

[3] CN201810164577.4一种贝托斯汀重要中间体的制备方法

[4] CN201810595522.9一种啶酰菌胺合成工艺

[5] CN201710330658.2一种制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法

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