对氯溴苯作为医药化工中间体的应用

背景及概述^[1][2]

对氯溴苯中文别名4-氯溴苯，其可用作医药化工合成中间体。如果吸入对氯溴苯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1-5]

对氯溴苯可用作医药化工合成中间体，其应用举例如下：

1. 制备啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)硝基苯

啶酰菌胺是一种与其它药物无交互抗性，对作物安全与有利的生态效果和毒理数据，是重要的新型杀菌剂。传统的合成啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基)硝基苯的方法，有以邻碘苯胺为起始原 料，例如以邻碘苯胺、4-氯苯硼酸为原料，使用甲苯和碱水作为混合溶 剂，在Pd/C催化剂存在的条件下进行Suzuki偶联反应制得中间产物2-(4-氯苯基)硝基苯，直接采用的邻碘苯胺价格较高且在甲苯和碱水混合溶剂中与4-氯苯硼酸发生的Suzuki偶 联反应收率较低，后处理复杂，成本较高。也有以邻氯硝基苯和对氯苯硼酸为起始原料的微波反应，虽然反应速率较快，但对反应条件要求严格，并且对氯苯硼酸的价格较高，不适宜工业化大生产。有研究以对氯溴苯、邻氯硝基苯为原料，至少包括格式反应、催化偶联及后处理过程，其特征在于以苯类、醚类或四氢呋喃及其混合溶剂为溶剂，在Ni、PPh3的催化、氮气或惰性气体保护下，发生催化偶联反应，此非均相催化反应过程反应速度快，且反应使用的催化剂量明显降低，反应时间大大缩短，总收率在90%以上。

2. 制备贝托斯汀重要中间体

苯磺贝托斯汀（Bepotastine Besilate，结构如式I所示）是日本田边（Tanabe Seiyaku）公司和日本宇部（Ube Industries）公司联合开发的组胺H-1受体拮抗剂，具血小板活化因子拮抗剂作用，人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关。苯磺贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状：打喷嚏，流鼻涕和鼻塞，临床应用前景广阔。

以2-吡啶甲醛、对氯溴苯的格式试剂和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯为主要原料，采用“一锅煮”法制备4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯（贝托斯汀重要中间体）。该方法克服了目前方法需要多步反应才能制备该中间体的弊端，操作简便，反应周期短，工业化时设备投入少，产物分离易，收率高，有很好的应用前景。

3. 制备4-氯苯基环丙基甲基酮

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是制备杀菌剂环唑醇的关键中间体，而4-氯苯基 环丙基甲基酮又是制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的重要中间体。制备方法具有以下步骤：

①将金属镁加入到有机溶剂乙醚或者四氢呋喃中，滴加溶剂相同的对氯溴苯溶液，升温至溶剂的回流温度而使反应体系发生生成格氏试剂的反应，回流反应1~2h。

②将步骤①得到的体系冷却至-5~0℃，然后向其中滴加溶剂相同的环丙基乙腈的溶液，升温至溶剂的回流温度而使反应体系发生生成4-氯苯基环丙基甲基酮的反应，回流反应1~2h；然后经过后处理得到4-氯苯基环丙基甲基酮成品。上述方法简单、成本较低、适于工业化生产。

4. 制备4-氯-2-氰基联苯

4-氯-2-氰基联苯是一种重要的农药杀菌剂啶酰菌胺的中间体。啶酰菌胺是由德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类杀菌剂,主要用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等,已于2004年在英国、德国和瑞士登记。其制备方法包括：在氮气保护下，对氯溴苯与镁屑按1：1~1.5的摩尔比加入到无水四氢呋喃中反应制备格氏试剂；将邻氯苯腈、锰化合物催化剂及无水四氢呋喃混和后，缓慢加入上述格氏试剂进行反应，反应后过滤脱溶回收四氢呋喃，加入甲苯并用酸调pH值至1~5，分出有机相并除去溶剂，得到4-氯-2’-氰基联苯。本方法原料价廉易得，总收率较高，后处理比较简单，污染较少。

5. 制备啶酰菌胺

以对氯溴苯和邻氯硝基苯等为原料经过反应、分层、脱溶、过滤和水洗等多个步骤合成啶酰菌胺，与现有技术相比，采用的合成路线所涉及的反应均为常规化学反应，反应条件温和，操作简单，适用于工业化；同时以对氯溴苯为原料依次合成二氯苯硼酸、2-(4-氯苯基)硝基苯、2-(4-氯苯基)苯胺和啶酰菌胺的合成路线，产率更高。

6. 制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇

α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是用于生产合成马来酸卡比沙明的重要原料，2013年4 月3日，美国食品和药品管理局(FDΑ)批准了马来酸卡比沙敏缓释剂，用于2岁及以上儿童 的季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。其制备方法为：以2-氰基吡啶为起始原料，先与对氯溴苯的格氏试剂经格氏反应生成α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮，再与硼氢化钠经还原反应得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。所述合成方法所用原料对生产设备无腐蚀性，且所用溶剂均可经回收后重复利用，符合绿色化学的理念，降低了环境污染的危害，并且节约了生产成本；并且产物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇纯度与收率均较高，总摩尔收率达到70％以上。

制备 ^[2，4-5]

由氯苯溴化而得。将氯苯与铁粉加热至80℃，滴加溴素，在90-100℃反应2.5h。稍冷后放入水中，过滤、洗涤，粗品用乙醇重结晶，即得成品。

主要参考资料

[1] CN201610763607.4一种啶酰菌胺中间体2-(4-氯苯基) 硝基苯的制备方法

[2] CN200810157077.44-氯苯基环丙基甲基酮的制备方法

[3] CN201810164577.4一种贝托斯汀重要中间体的制备方法

[4] CN201810595522.9一种啶酰菌胺合成工艺

[5] CN201710330658.2一种制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法