烟苄酯的制备方法及其在制备精神障碍组合药物中的应用

背景及概述^[1][2] 

肝胆能（GAILE－DoNAU）是瑞士 PHAFAG AG公司生产的复方片剂，每片含75.0mgα-萘乙酸（α-NAA）与 37.5mg烟苄酯，主要应用于胆管系统的炎症性疾病以及各种阻断肝脏胆汁分泌的疾病。肝胆能的重要组分为烟苄酯，具有促进胆汁分泌和护肝等作用。

制备^[1]

以 4-甲基苯乙酮 2 为原料，在乙醇中用硼氢化钠还原成 4-甲基-α-苯乙醇 3；烟酸 4 在吡啶中与三氯氧磷作用制成烟酰氯 5，不加分离，直接与 3 反应，酯化合成烟苄酯1。将氯化氢气体通入1 中，缓慢搅拌，待反应完全后过滤，石油醚洗涤 2～3次，减压蒸除石油醚。加蒸馏水溶解 1，氢氧化纳溶液中和，收集下层油状物，蒸馏水洗涤产品 4～5次，干燥得产品。此工艺采用“一锅煮”的方法，简化了操作，缩短了反应时间，收率达到 90％以上，纯度达到 98％以上。反应过程如图 1 所示：

1、4-甲基-α-苯乙醇3的制备

对甲基苯乙酮 2（134g，1mol）溶于无水乙醇（290mL），冰水浴冷却，搅拌下分次加入硼氢化钠（9.7g，0.25mol），反应5-6h，酸化，分离，蒸馏，收集217-219℃馏分，得纯品130g，收率 95.6 ％。经气相色谱分析，纯度大于99％。

2、烟苄酯的制备

烟酸4（123g，1mol）溶于干燥吡啶（237mL，3mol）中，升温至 40℃，搅拌缓慢滴加 POCl₃（51g，0.33mol），滴完后，水温升至 60℃，反应 1h，滴加入 3（136g，1mol），反应 2h。 减压回收吡啶，残留物倒入蒸馏水中，调节 pH 值为8，静置，分层，收集下部淡黄色澄明的粘稠性液体，用蒸馏水洗涤3-4 次，得 1 的粗产品。将氯化氢气体通入粗产品中，缓慢搅拌。待反应完全后，过滤，石油醚洗涤 2～3 次。减压蒸除石油醚，加蒸馏水溶解产品，氢氧化纳溶液中和，收集下层产品。蒸馏水洗涤产品 4～5次，干燥。按文献取1 的乙醇溶液（0.03→100）2mL 用分光光度法测定吸收光谱 ，在 259nm 波长处显示吸收， 在243nm 波长处显示最小吸收，以吸收波长处 吸 收度为A1，最小吸收波长吸收度为A2，A2/A1＝0.669。按文献检测烟苄酯纯度在 98％以上。

应用 ^[2]

烟苄酯用于制备治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物。颅脑损伤所致精神障碍临床表现包括急性精神障碍和慢性精神障碍。急性精神障碍主要包括脑震荡和谵妄，慢性精神障碍主要包括癫痫、脑震荡综合征、人格改变、认知功能障碍。其中，认知功能障碍对患者的后期生活造成严重影响。因此，寻找有效的治疗颅脑损伤所致精神障碍引起的认知功能障碍的药物对于颅脑损伤患者的康复以及预后具有重要意义。

CN201710164505.5提供一种质控稳定、安全有效、天然无毒、效果稳定、成本低廉和适用于长期服用的治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物及其应用。本发明的目的是这样实现的：该药物组合物包含下列原料配制而成：烟苄酯、红没药醇、异龙脑。一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：烟苄酯10～100份、红没药醇10～100份、异龙脑7～100份。根据研究发现，烟苄酯、红没药醇、异龙脑组成的复方可以有效抑制颅脑损伤所致精神障碍大鼠神经组织形态学改变，提高颅脑损伤所致精神障碍大鼠的认知、学习和记忆能力，明显减轻颅脑损伤所致精神障碍症状，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。通过大鼠跳台试验、大鼠避暗试验证明了本发明可以有效提高颅脑损伤所致精神 障碍大鼠的认知、学习、记忆能力，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。

通过光镜观察发现，本发明可明显抑制颅脑损伤所致精神障碍大鼠海马CA1区三 层锥体细胞排列紊乱、锥体细胞肿胀、炎细胞浸润、星形胶质细胞增生、部分锥体细胞胞体变小或呈三角形、顶树突延长、核固缩和破裂、胞浆嗜伊红色、基质疏松伴微空泡形成、血管周围有红细胞渗出等形态学改变。本发明具有对治疗颅脑损伤所致精神障碍效果明显，质控稳定，成本低廉，天然无毒，且适于长期服用的优点。

主要参考资料

[1]李林芳,张利,刘兴勇,王兰周.烟苄酯的合成及工艺改进[J].四川职业技术学院学报,2009,19(03):106-107+125.

[2] CN201710164505.5 治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物及其应用