2-吡咯烷酮的应用

背景及概述^[1][2]

2-吡咯烷酮能与水、醇、醚、氯仿、苯、乙酸乙酯和二硫化碳等混溶；难溶于石油醚，主要用途是作聚乙烯基吡咯烷酮( PVP )单体N-乙烯基吡咯烷酮( NVP ) 的原料，也是一种高档溶剂，在医药品、树脂、乙炔回收、地板蜡专用油墨等生产中都用到它。NVP 可由2-吡咯烷酮与乙炔反应制取，再经聚合得到PVP，PVP 具有优良的溶解性、低毒性、成膜性、络合性、表面活性和化学稳定性，广泛应用于医药、食品、日用化学品、涂料、高分子聚合等领域，在纺织、印染、造纸、感光材料、农畜牧业等方面也有许多用途。2-吡咯烷酮的工业生产路线主要有三条：1)雷柏法：原料乙炔和甲醛先反应生成1.4-丁炔二醇，加氢为14-丁二醇，转化为γ-丁内酯，再与氨反应制得2-吡咯烷酮。2) 近来由于丁烷氧化制顺配或1.4-丁二醇新工艺开发成功，γ-丁内酯的来源丰富，所以已成为生产吡咯烷酮系列产品的主要路线。应得到1.4一丁二睛，经部分加氢还原为氨基丁腈，再水解环合为2-吡咯烷酮。这条路线由荷兰DSM 公司于70 年代末开发成功并工业化。

应用^[1-3]

2-吡咯烷酮可用作高沸点溶剂，用于石油加工；制备N-乙烯吡咯烷酮、丙烯腈、氨基丁酸；也用作涂料的增塑剂；在苯甲酰氯及碱金属作用下，聚合生成锦纶-4等。2-吡咯烷酮是一类具有一个五元内酰胺环的吡咯烷类化合物，广泛存在于天然产物和各类人工合成的化合物当中。由于吡咯烷酮类化合物具有多种生物活性而被广泛用于医药领域，故对吡咯烷酮结构进行修饰及功能化，可以制备出许多具有多种生物活性的化合物。

1.2-吡咯烷酮环上的氮原子取代产物

2-吡咯烷酮 1 位是氮原子，通过对氮原子进行各种基团的取代，能取得广泛的药理活性，其中最经典的例子就是促智药物吡拉西坦的发明。上世纪 70  年代初期开发出来的用于治疗记忆障碍及改善老年痴呆患者认知能力的药物吡拉西坦(Piracetam)可以说是种用于临床的吡咯烷酮化合物，其以中枢选择性强，副作用小，且无成瘾性等特点，使得人们对研发具有药理活性的吡咯烷酮类化合物产生了极大的兴趣。吡拉西坦为γ-氨基丁酸的衍生物，之后以吡拉西坦结构为模型，通过改变2-吡咯烷酮环上1位和4位的取代基，开发出了一大批改善脑功能的药物，代表药及其结构如图 ：

2.2-吡咯烷酮环上 1，3 位的取代产物

大多数情况下，2-吡咯烷酮环除了 1 位氮原子上的基团取代外，在环的其他位置进行取代能获得更为广泛的药理活性。例如近年来，化学家和药理学家对含有 α-亚甲基-γ-丁内酰胺骨架的化合物有着越来越浓厚的兴趣。这主要是由于和 α-亚甲基-γ-丁内酯一样，α-亚甲基-γ-丁内酰胺具有细胞毒性、抗肿瘤及抗炎症等生理活性。研究表明 α-亚甲基-γ-丁内酯的毒性太大，难以应用于临床，与之相比，α-亚甲基-γ-丁内酰胺的毒性要小得多，因此，其具有在癌症治疗上得到临床应用的可能。目前人们正不断地从陆地和海洋天然产物中分离出具有 α-亚甲基-γ-丁内酰胺骨架的化合物。除努力在天然产物中寻找具有这种骨架的化合物之外，化学家正采取不同途径来合成具有不同结构的 α-亚甲基-γ-丁内酰胺衍生物，以供药理学进行筛选。

3.2-吡咯烷酮环上 1，4 位的取代产物及其合成方法

2-吡咯烷酮4 位上的取代能得到很多药理活性的化合物，比较经典的例子如一些抗HIV 药物的设计，一般抗 HIV 病毒药物的设计可以从三方面着手：⑴阻止病毒体与T-4 淋巴细胞的结合；⑵抑制病毒的逆转录酶；⑶抑制 HIV 病毒蛋白酶。现有的抗病毒药物可分为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂两大类，其中逆转录酶抑制剂可分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。自上世纪八十年代个抗HIV 病毒药物齐多夫定上市以来，初期临床上基本上采用的是单药治疗 HIV 病患者，但其疗效不佳，其后多采用联合用药的治疗方法，疗效显著。鉴于 HIV 病毒耐药性的日益增强，开发新型抗 HIV病毒的药物已迫在眉睫。有研究设计合成一系列苯基取代 2-吡咯烷酮化合物，并考察了它们抗 HIV 病毒的活性，以期发现一类有效的逆转录酶抑制剂。

4.2-吡咯烷酮上 1，5 位的取代产物

成功合成了可作为钾通道阻断剂的2-吡咯烷酮衍生物，其结构通式如图

该类化合物特别适合作为抗心律失常活性成分，尤其是用于治疗和预防心房心率失常，例如心房纤维性颤动  (AF)  或心房扑动。

5.2-吡咯烷酮环上多位置的取代产物

多数情况下 2-吡咯烷酮环上多位置的取代能适应更广泛的药理活性的需要。单胺氧化酶  (MAO，EC)  是引起内源性单胺类神经递质如多巴胺，5-羟色胺，肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量的胺如苯乙胺以及大量胺外源性的氧化脱氨作用的黄霉素。有研究发明了一项专利，合成了一系列的可作为 MAOB 抑制剂的吡咯烷酮的衍生物，其结构通式如图 。

制备 ^[1]

由氢氰酸与丙烯睛生产2-吡咯烷酮氢氰酸( HCN )与丙烯睛( AN ) 反应制取2-吡咯烷酮，反应过程为：

1) HCN 与AN 加成反应，以三乙胺为催化齐，生成丁二腈。反应在常压和约70 ℃ 温度下进行，丁二腈产率高达97 %。

2) 丁二腈部分加氢还原为氨基丁腈，反应以载体镍做加氢催化剂，总压力14.0 M P a，温度80~ 100 ℃ ，使用液氨为溶剂，丁二腈转化率接近100%，氨基丁腈选择性85 %。

3 )γ-氨基丁腈水解环合反应生成2-吡咯烷酮，该反应在一活塞流系统中进行，温度210 ℃，腈转化率和成品选择性都接近100 %。

主要参考资料

[1] 周邦荣. 由氢氰酸与丙烯腈生产 2—吡咯烷酮[J]. 金山油化纤, 1998, 17(4): 27-29.

[2] 唐敏. 2-吡咯烷酮类衍生物的合成方法研究[D]. 广东: 广东药学院, 2010.

[3] 实用精细化工辞典