3-羟基异烟酸的应用

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述^[1][2]

3-羟基异烟酸，密度1.485g/cm3，熔点317-319(dec.)，沸点519.3ºC at760mmHg，闪点267.9ºC，蒸气压1.3E-11mmHg at 25°C。3-羟基异烟酸是制备氨甲基羟异恶唑类似物是制备失眠药加波沙朵（Gaboxadol）的关键中间体。

应用^[1-2]

3-羟基异烟酸是制备氨甲基羟异恶唑类似物是制备失眠药加波沙朵（Gaboxadol）的关键中间体。波沙朵治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿性关节炎痛，还用于治疗抑郁症。GABA是中枢神经系统里的一种主要的递质，在大量临床病症中已经假定抑制性GABA 系统的活动减退是引起某些病状的基本原理，这些病症包括癫痛、焦虑、抑郁、紧张、睡眠障碍和疼痛。

然而，尽管GABAA受体复合物的阳性调节剂例如苯二氮卓类在许多情况下是非常有效的，非选择性的苯并二氮杂卓产生许多副作用，所以需要可以替代目前使用的药物的化合物。加波沙朵为非甾体和非苯二氮杂卓类化合物，可选择性的与GABAA受体的活性位点结合，激活突触外GABAA受体。实验证明，加波沙朵在治疗疼痛和抗抑郁与传统的三环类抗抑郁剂相比其有效、具有较好的耐受性和良好的安全性。

Gaboxadol的合成方法以1-苄基吡咯烷-2-酮为起始原料经醇解，烷基化，环化、脱苄基化，还原、N-烷基化、环合、羟肟化、环化制备氨甲基羟异恶唑类似物。还可以异喹啉为起始原料经氧化开环、环合、氨解、水解、重氮化、卤化、酯化、N-苄基保护、还原、异羟肟化、环合等10步反应合成中间体氨甲基羟异恶唑类似物，上述两种方法合成路线长，操作繁琐，收率低。

有研究以3-羟基异烟酸为起始原料经卤代、酯化、N-保护、氢化、羟肟化、环合等六步反应合成中间体氨甲基羟异恶唑类似物。缩短了合成步骤，简化了操作，有利于工业化生产。制备方法包括以下步骤：

1）3-卤异烟酸的制备：将10g3-羟基异烟酸和30g三溴氧磷加入到三口反应瓶中，加热至100℃，反应6小时后倒入冰水中，搅拌析出固体，过滤得淡黄色固体。mp217～219℃

2）3-卤异烟酸甲酯的制备：将10g3-羟基异烟酸和8ml三氯氧磷、8g五氯化磷加入到三口反应瓶中，加热至210℃（外温），反应1小时后倒入冰水中，搅拌析出固体，得绛红色固体，用水精制后，得5.6g 土黄色固体。mp250℃以上

3）N-苄基-3-卤-4-异烟酸甲酯的制备：将3-氯异烟酸甲酯9.2g与6ml溴化苄、25ml NMP加入到反应瓶中，室温反应20小时，加入大量丙酮析出固体，冰水浴中搅拌，过滤，得N-苄基-3-溴-4-异烟酸甲酯。mp119.8～122.2℃

4）1-苄基-3-卤-4-甲氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备：将24.5gN-苄基-3-氯-4-异烟酸甲酯溶于乙醇和水中，降至0℃以下，分批加入NaBH4，室温搅拌20小时，过滤，水洗，醇洗，滤液浓缩得油状物1-苄基-3-氯-4-甲氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶。

5）1-苄基-3-卤-1,2,5,6-四氢吡啶-4-异羟肟酸的制备：将6.4g1-苄基-3-溴-4-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶，溶于10ml水中，降至-10℃以下，搅拌下加入盐酸羟胺，然后滴加氢氧化钠水溶液，温度保持在-5℃以下，加毕，升至室温搅拌 1.5小时，加热至60℃，于60℃搅拌下加入盐酸，调至PH=4，搅拌30分钟后，分出水层，搅拌析出固体，过滤得V。mp179～181℃

6）3-羟基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-C]吡啶-6-苄基的制备：将氢化钠和THF加入到三口反应瓶中，通入氮气，搅拌下滴加VI于DMF的溶液，滴毕，于70～75℃反应4小时，倾入冰水中，水层用乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩得加波沙朵。

制备^[2]

3-羟基异烟酸的制备方法如下：

该反应为重氮盐放氮反应，芳香伯胺可以与亚硝酸在低温下发生反应，放氮生成酚。亚硝酸不稳定，所以用亚硝酸钠加强酸（通常是盐酸或硫酸）代替，反应中亚硝酸钠先于酸反应生成亚硝酸，然后再与胺反应生成重氮盐。重氮化反应生成的芳香重氮盐可溶于水，在低温（0-5℃）时较稳定，加热时水解生成酚类。干燥的重氮盐稳定性较差，易爆炸，因此，使其在水溶液中应用。其反应机理如下：