二丁酰环磷腺苷的说明书

背景及概述^[1][2]

随着近年来人口老龄化速度的加快和人们饮食结构的改变，不稳定型心绞痛的发病率呈逐渐上升趋势，现已成为影响中老年人生命健康安全的重要因素。目前，尚无治疗不稳定型心绞痛的特异性药物，二丁酰环磷腺苷是一种蛋白激酶激活剂类药物，可激活机体内与三羧酸循环相关的多种蛋白酶的活性，使机体ATP 生存速度加快，改善细胞能量代谢，从而促进神经再生、血管扩张和平滑肌舒张，改善机体缺氧缺血状态，因此被广泛应用于心绞痛和急性心肌梗死的辅助治疗中。

二丁酰环磷腺苷常用形式为其钠盐或钙盐，其中钙盐是一种新型的核苷酸类的衍生物，它作为G 蛋白耦联型受体药物，在肌体内起着重要的作用，G蛋白是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，是由三个不同的亚单位α、β、γ组成的 三聚体，它具有调节GTP酶活性，激活磷酸脂酶C(PLC)，调节Ca2+、K+等离子通道，对鸟苷酸环化酶也有激活作用，介导多种效应，近 来还发现G蛋白还介导激活磷脂酶A2(PLA2)而产生花生四烯酸 (AA)，因此，作为G蛋白耦联型受体的二丁酰环磷腺苷钙在体内自然也起着重要的作用，在临床上用于治疗冠心病。

蛋白功能失调可以表现为功能增强或下降，可以导致某些心血管疾病如心绞痛、心肌梗塞、心肌炎、心源性休克、免疫遗传性疾病如：红斑狼疮、银屑病、传染性疾病和肿瘤如：肝炎、急性白血病等。而二丁酰环磷腺苷钙可以治疗因G蛋白功能失调引起的各种疾病。

环磷腺苷钙制剂及制备方法中公开了一种二丁酰环磷腺苷的制备方法，(1)制备季胺盐：环磷腺苷加入三乙胺使之溶解，然后加入无水吡啶再30～70℃减压抽去吡啶，干燥得环磷腺苷三乙胺盐； (2)酰化-水解：取cAMP三乙胺盐，加入无水吡啶和丁酐，避光反应4～10 天，待完全酰化反应后，取出反应液，加入蒸馏水，水解2～3小时，然后减压浓缩，得二丁酰环磷腺苷。

结构

用法用量^[3]

20mg注射剂，20mg。肌内注射一次20mg(1支)，一日2-3次。临用前用氯化钠注射液溶解。静脉滴注一次40mg(2支)，一日1次。以5%葡萄糖注射液溶解。

应用^[3-5]

二丁酞环磷腺苷系化学合成的环磷腺普的衍生物，属蛋白激酶激活剂，对细胞的渗透性比环磷腺苷强，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第二信使，在细胞内发挥调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞的功能，促使网织肌浆质的钙离子进人肌纤维，且能对抗机体内磷酸二醋酶的降解作用，从而增强心肌收缩，改善心衰症状。二丁酞环磷腺苷钙可用于心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，亦可用于心肌炎、心源性休克，手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。

此外，二丁酰环磷腺苷钙是人体内第二信使环磷腺苷(cAMP) 的衍生物，属蛋白激酶激活剂，细胞的渗透性比环磷腺苷强，且能对抗机体内磷酸二酯酶的降解作用，作用时间较为持久。cAMP 是人体内第二信使，可促进人体内最基本的生化代谢-三羧酸循环和一氧化磷酸化反应，有助于三磷腺苷的生成，优化细胞代谢和能量代谢，抑制氧自由基生成，改善微循环，保护缺血的心肌细胞，改善心脏窦房结P 细胞功能，抗心律失常。

过研究证实：二丁酰环磷腺苷钙在治疗病毒性心肌炎时，能够增强水解肌凝蛋白ATP 酶的活性，拮抗柯萨奇病毒的作用，增加心肌细胞三磷腺苷的生成量，增强了心肌收缩力。通过对体外循环患者心肌超微结构的研究发现：对心肌细胞放大6 500 ～ 11 100 倍后，可见心肌肌原纤维超微结构明显受到损害，而应用环磷腺苷葡胺(另一种cAMP 的衍生物) 的患者心肌纤维排列整齐，仅见部分线粒体肿胀，没有空洞形成。

所以，二丁酰环磷腺苷钙可产生营养心肌、正性肌力和抗心律失常的药理作用，联合外源性磷酸肌酸使用，可产生更好的保护心肌、扩张冠脉、正性肌力、抑制钙超载、减少心肌耗氧等作用，是有理论基础的。

药理作用^[3]

本品系化学合成的环磷腺苷的衍生物，属蛋白激酶激活剂。对细胞的渗透性比环磷腺苷强，且能对抗机体内磷酸二酯酶的降解作用，作用时间较为持久和迅速。可改善心肌缺氧、扩张冠脉、增强心肌收缩力、增加心排血量等。

不良反应^[3]

用量大时可有嗜睡、恶心、呕吐、皮疹等。

药物联用^[2]

有实验研究了了化痰祛瘀通脉汤联合二丁酰环磷腺苷治疗不稳型心绞痛的临床疗效，结果显示，治疗后，研究组的心电图ST 段压低数、心电图T 波总倒置数、心绞痛发作次数、心绞痛发作持续时间和中医症候积分均低于对照组，差异均有统计学意义，P＜0.05；研究组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义，P＜0.05。

这表明化痰祛瘀通脉汤与二丁酰环磷腺苷在治疗不稳定型心绞痛方面具有协同作用，可有效缓解患者的临床症状，提高治疗效果。治疗期间，两组患者均未出现不良反应，这说明两种药物联用不会增加用药风险，安全性较高。

制备 ^[1]

二丁酰环磷腺苷的制备方法，其特征在于，

1) 成盐：按照背景技术，由环磷腺苷制备得到环磷腺苷三乙胺盐；

2) 酰化反应：甲路线——按照环磷腺苷三乙胺盐重量：丁酐体积∶吡啶体积＝1∶8～20∶3～7的比例投料，充分反应，得酰化反应液；或者乙路线——将环磷腺苷三乙胺盐冻干，按照环磷腺苷三乙胺盐重量∶丁酐体积＝1∶8～20的比例添加丁酐，充分反应，得酰化反应液；

3) 提取：按照环磷腺苷三乙胺盐重量：含五个及五个以上碳原子的醚、 烃、酯中的一种或几种的混合物的体积＝1∶20～50的比例来混合，充分震荡，提取，分出下层得酰化提取物I，上层用水反抽提，合并水相减压蒸发成粘稠物得酰化提取物II，合并酰化提取物I、II，再用含五个及五个以上碳原 子的醚、烃、酯中的一种或几种混合物：乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸异戊酯的体积比＝1～4∶1分次洗涤得二丁酰环磷腺苷。

主要参考资料

[1] CN200310122772.4 二丁酰环磷腺苷钙制剂及制备方法

[2] 巨环. 二丁酰环磷腺苷治疗不稳定心绞痛疗效观察[J]. 家庭心理医生, 2014, 10(4): 101-101.

[3] 注射用二丁酰环磷腺苷钙说明书

[4] 张宝翠. 二丁酰环磷腺苷治疗扩张型心肌病的临床疗效分析[J]. 中国医药指南, 2013, 11(13): 145-146.

[5] 王保申, 刘苏. 外源性磷酸肌酸联合二丁酰环磷腺苷在不停跳冠脉搭桥术中心肌保护作用的研究[J]. 北华大学学报 (自然科学版), 2014, 15(4): 490-494.