2，3-二羟基-5-硝基苯甲醛的应用

背景及概述^[1][2]

3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛是合成具有5-取代的3-硝基邻苯二酚结构(如entacapone)的几种重要医药化合物的一种重要中间体。恩他卡朋(EN，N二乙基2氰基3(3，4二羟基5硝基苯基)丙烯酰胺)是在帕金森氏病的治疗中通常与左旋多巴和多巴脱羧酶(DDC)抑制剂组合使用的儿茶酚O甲基转移酶(COMT)抑制剂。恩他卡朋可以以独立制剂以商标Comtess和Comtan购买到，也可以以商标Stalevo以固定组合(左旋多巴：卡比多巴：恩他卡朋：50mg：12.5mg：200mg，100mg：25mg：200mg和150mg：37.5mg：200mg)的形式购买到。

3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛的所有已知制备方法是基于4- 羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛的脱甲基反应。最老的方法用盐酸作试剂。由于原料 和/或产物在过程中会分解，从而降低了产率，所以此法不适用的。此方法还产生一种杂质(熔点106℃)，并且反应需在压力下进行。还有方法用氢溴酸取代盐酸。此法的一个特殊问题是生成环状溴化杂质(可能是2-溴 -3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛)以及一种未说明的棕黑色杂质。

另外，此种方法和上述的盐酸法的共同问题是为使反应完全，杂质量大幅度增加。如果脱甲基化不进行完全，则产生的3，4-羟基-5-硝 基苯甲醛含有某些4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛、此杂质很 难除去。因此使3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛不太适合进一步加工。第三种方法是用氢氧化锂和苯硫酚或2-巯基苯并噻唑的混合物在一极性非质子传递溶剂中进行脱烷基化。

此法没有产物在反应介质中分解造成的问题，因此反应可进行完全。这样能制造纯3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛，但尚存在许多问题，使其难以大规模工业应用。首先，在反应过程中消耗有机试剂和昂贵的氢氧化锂，这些化合物不能再循环。第二，此法需要利用一种极性非质子传递溶剂以及另一种有机溶剂和水。在这些溶剂再回收利用中，需要一种方法将两种有机溶剂相互分离并还要使极性非质子传递溶剂足够干燥以进一步使用。

应用^[1-2]

3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛是合成具有5-取代的3-硝基邻苯二酚结构的几种重要医药化合物的一种重要中间体。其应用举例如下：合成恩他卡朋。恩他卡朋作为帕金森病的首选药物，是一种有效的、有选择性的，可逆的作用于外周的COMT抑制剂，不能通过血脑屏障，被认为是较安全的COMT抑制剂，1999年被美国FDA批准上市。

恩他卡朋作为一种选择性外周COMT抑制剂，能有效抑制左旋多巴的3-D-甲基化，增加左旋多巴在中枢的生物利用度，从而提高左旋多巴的疗效，减少左旋多巴的用量及服药次数，并改善左旋多巴长期治疗引起的运动波动，耐受性良好。3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛是化工行业的重要中间体，也是恩他卡朋的关键中间体。

制备EN，N二乙基2氰基3(3，4二羟基5硝基 苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋)的方法包括：

a)将3，4二羟基5硝基苯甲醛与N，N二乙基2氰基乙酰胺在催化剂的存在下在C48醇中在减压下在至少70℃的温度下反应；

b)任选地冷却步骤a)所形成的混合物；

c)任选地将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N二乙基2氰基 3(3，4二羟基5硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60重量％E异构体；

d)将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物冷却至30℃或更低的温度；

e)将步骤d)的冷却混合物用N，N二乙基2氰基3(3，4二羟基5硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量％Z异构体；

f)将步骤e)的混合物冷却至5℃或更低的温度；

g)将结晶产物与混合物相分离；然后h)将所得到的N，N二乙基2氰基3(3，4二羟基5硝基苯基)丙烯酰 胺的E和Z异构体的混合物转化成N，N二乙基2氰基3(3，4二羟基5硝 基苯基)丙烯酰胺的E异构体。

制备 ^[1-2]

方法1：通过3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛同含氯化锌、水和氯化氢的试剂反应制备3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。将3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(20.0克)、氯化锌(60.0克)和盐酸(37％，15毫升)的混合物在90℃搅拌17小时。将混合物用水(100毫升)稀释，然后冷至3℃。一小时后，将产物过滤，并用冷水洗。

此产物在100℃下真 空干燥得到16.5克(95.1％)粗产品。将粗产品同甲苯(275毫升)和活性碳(2.0克)混合，并将所得到的混合物回流45分钟。热的溶液经 过滤，然后冷至3℃。一小时后，将产品过滤并用冷甲苯洗。在50℃下真空干燥，得到12.6克(72.6％)的纯3，4-二羟基-5-硝基苯甲 醛(熔点146-148℃)。

方法2：香兰素经常温硝化、脱甲基两步反应制得了恩他卡朋的中间体(3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛)。以65 %的硝酸对香兰素进行硝化，制得5-硝基香兰素，收率81.2 %。用无水三氯化铝和吡啶对5—硝基香兰素进行脱甲基，制得3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛，收率96 %。总收率78 %。

步骤1：硝化反应：将香兰素(30.4g，0.2 mol)溶于120 mL 乙酸中，在温度15 ℃时缓慢滴加20 mL 65 %硝酸，滴加过程温度控制在20 ℃以下，滴加完毕于室温下反应约1 h，用TLC检测反应完全后。将反应物在2 L 冰水中，过滤、水洗，再用冰醋酸重结晶、干燥得黄色固体32 g，收率81.2 %，m.p.170~172 ℃。

步骤2： 脱甲基反应:将5—硝基香兰素(10.00 g，52.5 mmol)和无水三氯化铝(7.44g，55.8 mmol)溶于100 mL 三氯甲烷中，冰盐浴冷却至0 ℃以下，开始滴加吡啶(17.66 g，223.2 mmol)。滴加完毕，移去冰盐浴，回流反应4 h，加压蒸馏，残余物中加入500 mL 20 %的盐酸溶液，搅拌3 h 后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏重结晶得到产品，产量为9.30 g，收率为96 % m.p.145~149 ℃。

主要参考资料

[1] CN95195222.6 3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛的新制备方法

[2] 马小双, 刘艳军. 3, 4-二羟基-5-硝基苯甲醛的合成[J]. 广东化工, 2015, 42(20): 65-65.