炔诺孕酮的药理作用及合成路线

背景及概述^[1][2]

左炔诺孕酮是一种速效、短期口服避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。单用孕激素或用孕激素与雌激素配伍，现已制成品种繁多的女性避孕药，以口服、外用和注射的方式达到避孕目的的药物，目前只用于妇女；男性避孕药的研究至今未取得应用性进展，长期临床使用表明，女性避孕药的效果明显，安全性好，使用方便，正常使用副反应很小。

药理作用^[6]

左炔诺孕酮主要作用于下丘脑和垂体，使月经中期卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）的水平高峰明显降低或消失，使卵巢不排卵。对子宫内膜转化显示其极强的孕激素活性，可使子宫内膜变薄，内膜上皮细胞呈低柱形，分泌功能不良，不利于孕卵着床，而且还可使宫颈黏液变黏稠阻碍精子穿透。左炔诺孕酮也有一定雄激素活性和蛋白同化作用，口服给药或皮下注射均可抑制排卵。

合成路线^[1][2]

合成路径1：

以沃氏物为原料，与炔基锂氨络合物发生反应，生成炔化物，再将炔化物水解得到左炔诺孕酮。其合成路线如下。

合成路径2：

以18-甲基-8,14-开环甾体物III为起始原料，将两个羰基在应用微生物方法进行不对称还原，使其只有一个羰基立体专一性地还原成羟基而不使C13消旋化，得到光学异构体IV。在该过程中，用葡萄酵母菌（Saccharomyces uvarum）使化合物III转化为IV的得率是53%，用粉状毕赤氏酵母（Pichia farinosa）得率81.2%，用卡尔斯伯酵母（Saccharomyces Carlesbergensis）产率86%，啤酒酵母菌（2.346）（Saccharomyces Cerevisiae 2.346）得率83.3%。将得到的IV溶解在苯中，加入醋酐和对甲苯磺酸，反应得到V，将V溶解在四氢呋喃中，加入含有10% Pd/CaCO₃的苯和四氢呋喃，吸1g分子氢，反应得到VI，并用锂-液氨还原，得到VII，将VII溶解于无水甲苯和环己酮中，加入含有异丙醇铝的甲苯溶液，回流反应，得VIII，将其用乙炔-丁基锂炔化，产物直接用盐酸-甲醇水解，得到终产物左炔诺孕酮I。其反应路线如下图。

药代动力学^[6]

口服后吸收迅速而完全，吸收半衰期为0.29h。经0.5~2h达药浓度。较多分布在肝、肾、卵巢及子宫。口服LNG几乎没有首过效应。血中LNG浓度下降呈双指数曲线形式，分布半衰期为50~60min，消除半衰期为8.8~1lh.LNG的血浆清除率为每天152~176L，明显比炔诺酮慢。LNG与血浆性激素蛋白（SHBG）有高度专一结合，与雄激素配伍应用时，由于雄激素可刺激肝脏合成SHBG，而明显提高血中LNG水平。蛋白结合率为93%~95%，口服生物利用度100%，哺乳妇女服用LNG后，血液中与乳汁中药物浓度之比为100:15~25。母亲口服LNG每天150μg，未见LNG在婴儿体内有蓄积。本药在肝内代谢，代谢物大多以葡萄糖醛酸及硫酸结合物形式从尿和粪便中排泄。

临床评价^[3][4][5]

1. 炔诺孕酮联合雌激素治疗功能失调性子宫出血的临床疗效。方法选择北京积水潭医院和东莞市人民医院收治的功能失调性子宫出血的78例患者，分为对照组（n＝39）和观察组（n＝39）。对照组患者给予雌激素治疗，观察组患者在治疗期间给予复方18甲基炔诺酮联合雌激素的治疗，对比两组的临床疗效。结果观察组痊愈31例，有效7例，总有效率为97.4％，显著高于对照组总有效率71.8％；观察组治疗后月经周期为（29.7±7.1）d、经期天数为（5.6±0.5）d、血红蛋白含量为（135.5±21.7）g/L、子宫内膜厚度为（0.63±0.15）mm，较对照组变化更为显著，2组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明联合应用复方18甲基炔诺酮与雌激素治疗功能性子宫出血，可获得较好的临床治疗效果，并可改善患者血红蛋白、月经周期及子宫内膜厚度等指标。

2. 左炔诺孕酮T形宫内节育器治疗子宫腺肌病，选择46例患子宫腺肌病的已育妇女，选择月经周期第5~8天放置左炔诺孕酮T形宫内节育器。分别在放置前、放置后3个月、12个月观察其月经量、血红蛋白、痛经、子宫体积及血清中FSH、LH、E₂水平的变化。放置左炔诺孕酮T形宫内节育器后，患者的月经量较置前明显减少（P<0.01），18例患者出现时间长短不等的闭经；血红蛋白较放置前无明呈增加（P>0.05）；痛经明显减轻（P<0.01）；子宫体积较放置前明显缩小（P<0.05）；血清FSH、LH、E₂水平较放置前无明显变化（P>0.05）。

适应症^[6]

1.主要以单方或与雌激素复用，抑制排卵，用作避孕药。

2.还可治疗月经不调，子宫功能性出血以及子宫内膜异位症等。

用法用量^[6]

1.口服给药避孕：（1）用作短效口服避孕药成分之一：从月经第5天开始服用复方左炔诺孕酮片，每天1片，连服22天，不能间断，在晚饭后或临睡时服用。服完后等下次月经第5天继续服药。（2）探亲药：自探亲前天开始服用，每天1.5mg，连服14天。（3）紧急避孕药：在性生活后72h内服用0.75mg。间隔1點h再服0.75mg.2.皮下植入：皮下埋植剂：每支皮下埋植胶囊含36mg，共6支，植入左上臂内侧。

不良反应^[6]

1.常见的有月经周期不规则、点滴或子宫内膜突破性出血、闭经等。

2.少见的有头痛，胸、臂、腿，特别是腓肠肌处痛，手臂和腿无力、麻木或疼痛，突然或原因不明的呼吸短促，突然语言发音不清，突然视力改变、复视，不同程度失明等，精神抑郁，胃痛，眼结膜或皮肤黄染，胆管阻塞或肝肿瘤，过敏性皮炎及溢乳等。

药物相互作用^[6]

1.维生素C可增加左炔诺孕酮的避孕疗效。

2.可加快扑热息痛的清除。

3.可减弱香豆素类抗凝药的抗凝作用。

4.可减少茶碱、环孢素、皮质激素的代谢。

5.氨苄西林、四环素可降低左炔诺孕酮避孕效果。

6.与巴比妥类、抗惊厥药、灰黄霉素和利福平同用时，可发生突破性出血。

注意事项^[6]

1.慎用：哮喘、心肌收缩乏力或心功能不全、癫痫、偏头痛、子宫肌瘤、高血压及有肝肾疾病史者、精神抑郁或有此病史者等患者。

2.本药随乳汁分泌，并可能减少乳汁的分泌，因此哺乳期妇女不宜服用，应于产后半年开始服药。

3.本药可致胎儿先天性畸形，妊娠期尤其是妊娠4个月内不宜服用本药。

禁忌^[6]

以下症状禁用：

1.心血管疾病和高血压。

2.糖尿病。

3.乳腺癌及生殖器官癌症，除非是某些晚期癌症作为姑息治疗。

4.肝脏疾患或肝、肾功能不全。

5.可疑妊娠时不能用，应及时进行妊娠试验以明确诊断。

6.过期流产。

7.曾有静脉炎，血栓性栓塞或脑出血等病史者。

8.诊断不明的阴道不规则出血。

9.黄疸或妊娠期瘙痒症，镰状细胞贫血患者。

10.严重静脉曲张

孕妇及哺乳期妇女用药^[6]

孕妇及哺乳期妇女禁用

儿童用药^[6]

儿童禁用

老年患者用药^[6]

老年患者禁用

主要参考资料

[1] 蔡东伟，吴喜英，一种沃氏物合成左炔诺孕酮的工艺，CN 201010289509，申请日2010-09-17

[2] Ji SZ. D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯炔诺酮的全合成[J]. 化学学报, 1979, 37(1):1-8.

[3] 孟燕, 彭宇洪. 复方18甲基炔诺酮联合雌激素治疗功能失调性子宫出血的临床分析[J]. 中国生化药物杂志, 2014(3):140-142.

[4] 张菱, 张亚杰, 宫美轩, 等. 左炔诺孕酮 T 形宫内节育器治疗子宫腺肌病 46 例分析[D]. , 2006.

[5] 陈赛儿, 李小红. 左炔诺孕酮用于事后紧急避孕 150 例分析[J]. 医学信息: 上旬刊, 2011, 24(7): 2027-2028.

[6] 左炔诺孕酮说明书