雌三醇的精制方法及药理作用

背景及概述^[1][2]

雌三醇是体内雌二醇的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素。然而，在养殖业经常存在滥用抗生素和激素等现象，导致动物源性食品中残留一定量的雌三醇激素，食用后可能导致人类与激素相关性疾病容易发生，如乳腺、卵巢、前列腺肿瘤、内分泌相关的肿瘤、出生缺陷和生育缺陷等，还会对婴儿和青少年的生长发育造成严重影响。

精制方法^[3]

雌三醇的精制方法，该方法先通过17-表雌三醇与有机酮类化合物发生缩合反应，生成 17-表雌三醇的缩酮物；再通过溶媒结晶去除17-表雌三醇缩酮物。

包括如下步骤：

1)将雌三醇粗品分散于有机溶剂中，加入有机酮类化合物和酸性催化剂；

2)升温至回流，回流0.5-1.0h，得含有雌三醇和17-表雌三醇缩酮物的澄清溶液；

3)降温至0-5℃，搅拌析晶0.5-1.0h，雌三醇结晶；

4)过滤分离，得雌三醇，

利用本方法得到的雌三醇，其中含有17-表雌三醇缩酮物，含量＜0.1％。

本发明的雌三醇精制方法的反应机理为：在酸性催化剂催化下，在有机溶剂中，17-表雌三醇与有机酮类化合物发生缩酮反应，生成17-表雌三醇缩酮物；再利用17-表雌三醇缩酮物与雌三醇的溶解度差异大的特点，通过溶媒结晶法实现17-表雌三醇缩酮物的分离，从而去除雌三醇中的17-表雌三醇。

药理作用^[2]

雌三醇乳膏含有天然女性激素雌三醇。在绝经（自然发生或手术引起）前后的几年，雌三醇可以用来治疗因雌激素缺乏引起的有关症状和疾病。雌三醇治疗泌尿生殖道症状特别有效。用雌三醇治疗泌尿生殖道萎缩，可使阴道上皮细胞正常化，因而有助于恢复泌尿生殖系统的正常菌群和生理pH值，增强泌尿生殖道上皮细胞对感染和炎症的抵抗能力。与其它雌激素不同，因雌三醇在内膜细胞核中保留的时间很短，雌三醇是短效的。单次按推荐的每日剂量使用不发生子宫内膜增殖。因此，也不需要周期性地服用孕激素，绝经后的妇女也不会发生撤退性出血。

临床应用和适应症^[2]

雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎缩性症状，即治疗阴道方面的症状，例如干燥、性交痛和瘙痒；预防复发性阴道和尿道下部的感染；排尿方面的症状（例如尿频和尿痛）和轻度尿失禁。 绝经后妇女阴道术前和术后。可疑的萎缩性宫颈片辅助诊断。

药物相互作用^[2]

临床试验中没有报告雌三醇乳膏与其它药物的相互作用。但有资料表明，雌激素能增加皮质激素的药效。如果有必要，应降低皮质激素剂量。尽管证据有限，但使用雌三醇同时使用巴比妥、酰胺咪嗪、灰黄霉素、乙内酰脲和利福平可能降低雌三醇的效果。相反地，雌三醇可能改变口服抗凝血剂的有效性，增加琥珀酰胆碱、1，3二甲基黄嘌呤和三乙酰夹竹桃霉素的药效。

注意事项^[2]

对于绝经后症状的治疗，只有当这些症状影响到生活质量时才能开始进行激素替代治疗(HRT)。对于接受治疗的每个病人，每年都至少应该进行一次仔细的风险利益评估，只有受益大于风险时，才可以继续进行激素替代治疗。医学检查/跟踪首次进行激素替代治疗(HRT)或重新开始前，应进行一次完整的个人和家族史调查，并据此以及禁忌症和使用注意事项进行体检（包括盆腔和乳房）。

治疗期间，推荐按照个体差异的不同，进行定期的体检。应建议女性向其医生或护理人员报告乳房变化（见下文“乳腺癌”）。依照当前接受的筛查程序并结合个体的临床需要进行检查，包括乳腺X线检查。需要监控的情况如以下任何一种情况目前出现或之前曾发生过，和/或在妊娠期间或之前的激素治疗中加重，则应对患者进行密切监控。应考虑到在欧维婷治疗期间这些情况可能再次发生或加重，尤其是： 平滑肌瘤（子宫纤维瘤）或子宫内膜异位症 存在血栓栓塞疾病病史或风险因素（见下文） 存在雌激素依赖性肿瘤的风险因素，如一级遗传的乳腺癌高血压肝脏疾病（如肝脏腺瘤）糖尿病伴或不伴有血管系统病变胆石症偏头痛或（严重）头痛 系统性红斑狼疮 子宫内膜增生病史（见下文）癫痫哮喘耳硬化症需立即停止治疗的原因如发现存在禁忌证及以下情况时应停止治疗：黄疸或肝功能恶化血压显著升高偏头痛性头痛的新发作妊娠子宫内膜增生为预防对子宫内膜的刺激，每天的用量请勿超过一次给药量（0.5mg雌三醇），且此用量不可连续使用超过数周。

禁忌^[2]

已知，怀疑或既往有乳腺癌；已知或怀疑雌激素依赖性恶性肿瘤（例如子宫内膜癌）；未经诊断的阴道出血；未经治疗的子宫内膜增生；既往特发的或当前的静脉血栓栓塞症（深度静脉栓塞症，肺栓塞）；活动的或近期的动脉血栓栓塞性疾病（例如心绞痛、心肌梗死）；急性肝脏疾病，或有肝病史肝功能检验不能回复正常；已知的对药物的活性成分或者任何辅料过敏；卟啉病。

主要参考资料

[1] CN201510373198.2一种检测雌三醇的试纸条及其应用

[2] 雌三醇乳膏说明书

[3]CN201310596504.X 雌三醇的精制方法