莫昔克丁纯化方法及其制剂的应用

背景及概述^[1][2]

莫昔克丁是一种链霉菌发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是尼莫克汀的衍生物。大环内酯类抗寄生虫药由两大类组成，即阿维菌素类和米尔贝霉素类。莫昔克丁相对于伊维菌素和阿维菌素有着更广的驱虫活性、长效性和安全等特性。20世纪80年代中期，莫昔克丁开始作为兽用驱虫药使用。作为新一代驱虫药物，莫昔克丁能够高效的杀灭线虫和体表寄生虫，同时对动物有很好的安全性。它在用药剂量、剂型开发、耐药性和体内药物分布等方面优于伊维菌素。目前，莫昔克丁是被广泛用于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素。

纯化方法^[1]

关于莫昔克丁的合成和分离纯化在美国专利 US4916154A 和US5106994、中国专利 CN101372492A和CN 103601735A中有相关说明。目前已知的莫昔克丁提纯方法有：

①向莫昔克丁与甲基环己烷溶液中加入水，剧烈搅拌数天，可以得到白色莫昔克丁沉淀。这种方法耗时长，产率低，并且产物纯度提高不明显；

②中国专利 CN101372492A 中提到的柱层析提纯方法，这种方法可以得到 90% 以上纯度的莫昔克丁，但是耗费大量有机溶剂，生产周期长，导致成本偏高、产能低；

③美国专利US7348417、US7645863 和它们的中国同族专利 CN1626536A 中公开的方法：使用甲基环己烷和正庚烷重结晶提纯莫昔克丁，这种方法可以制得 94%以上纯度的莫昔克丁，但是甲基环己烷和正庚烷的沸点非常接近，导致溶剂无法回收使用，成本偏高；

④中国专利CN 103601735 A中提到使用正庚烷在加入晶种的条件下对莫昔克丁进行结晶提纯，但产品纯度无明显提高。

CN201510396558.0提供一种莫昔克丁的提纯方法，旨在降低提纯成本，同时产品纯度明显提高。为实现上述目的，本发明采取的技术方案为： 一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将莫昔克丁粗品加入溶剂中，并同时加入抗氧剂，在60-80℃条件下，搅拌得到透明的莫昔克丁溶液；所述溶剂与莫昔克丁粗品的重量比为（0.6-1）:1，抗氧剂加入量为莫昔克丁粗品重量的0.1%-2%；

（2）在搅拌的条件下，向莫昔克丁溶液中加入溶析剂，溶析剂与莫昔克丁粗品的重量比为（3-6）:1；

（3）在搅拌的条件下，降温至0-20℃，过滤得到莫昔克丁晶体；

（4）真空条件下干燥获得纯度96%以上的莫昔克丁。

制剂^[2]

现有杀虫剂异味较大，施用后无论是对于动物，特别是对于每日与人类长期接触的宠 物，还是施用者而言，都有较为严重的感官刺激。

CN201710041410.4提供一种复方莫昔克丁滴剂，所述的滴剂中通过将莫昔克丁，以及吡虫啉等具有杀虫效果的成分复配使用，因而使得本发明滴剂具有良好的杀虫效果；同时，以丙二醇、辣木籽油、桉叶油为透皮剂，其中辣木籽油和桉叶油为具有芳香味天然植物精油，可以掩盖滴剂中的异味，提高使用者的感官。按照重量百分数计，所述复方莫昔克丁滴剂主要由以下组分制成：莫昔克丁 0.5～5％；吡虫啉 5～12％；丙二醇 1～5％；辣木籽油 1～4％；抗氧化剂 0.1～0.5％；桉叶油 0.5～2％；溶剂 75～95％；述复方莫昔克丁滴剂的制备方法由本发明中所述组分混合制备得到的。

可选的，本发明所述方法包括如下步骤：

1)将吡虫啉以大部分溶剂溶解；

2)将莫昔克丁加入步骤1)所得溶液中，并继续搅拌混合；

3)向步骤)所得溶液中加入丙二醇、辣木籽油以及桉叶油，并继续搅拌混合；

4)将BHA和/或BHT以剩余溶剂溶解后，将所得溶液与步骤3)所得溶液混合，即得所述复方莫昔克丁滴剂。

与现有技术相比，本制剂的有益效果为：

(1)通过莫昔克丁、吡虫啉等药效成分复配使用，从而可以使得本发明滴剂具有良好的杀虫效果，同时也不会产生抗药性；

(2)透皮剂含有天然植物油辣木籽油、桉叶油，能够有效改善本发明滴 剂的使用感官；同时，本发明中，将桉叶油与辣木籽油配合使用，也能够有效提高本发明药效成分的渗透效果，同时还能够有效提高对寄生虫等害虫的杀灭效果。

主要参考资料

[1] CN201510396558.0 一种莫昔克丁的提纯方法

[2] CN201710041410.4 复方莫昔克丁滴剂及其制备方法和应用