依普菌素的制剂及应用

背景及概述^[1][2]

依普菌素（Eprinomectin，EPM）又名乙酰氨基阿维菌素、表阿佛菌素、依立诺克丁、依普克汀、爱普瑞菌素、埃普利诺菌素或爱普利诺菌素，性状为白色或类白色或浅黄色结晶粉末，熔点为161℃～166℃。在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷或丙酮中易溶，在正己烷中微溶，在水中几乎不溶。依普菌素是最新的阿维菌素类驱虫药，由阿维菌素4″端引入乙酰胺基而成。和其他阿维菌素类药物一样，依普菌素对绝大多数线虫和节肢昆虫有效。依普菌素属于大环内酯类抗寄生虫药，对线虫及节肢动物有驱杀作用，其驱杀原理在于增加虫体的抑制性递质 γ-氨基丁酸〔GABA）的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl离子通道，增强神经膜对Cl的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，而导致虫体死亡。但与其他阿维菌素类药物显著不同的是依普菌素的奶/血分配系数低，在牛奶中残留量低，应用于产奶奶牛不需休药期。

制剂及应用^[1]

一、 一种依普菌素透皮剂及制备方法及应用

依普菌素透皮剂可用于治疗或预防牦牛胃肠道线虫。与传统的口服剂和注射剂相比，本透皮剂无肝脏首过效应、血药浓度恒定持久、毒副作用小、使用方便，更适合家畜的驱虫；不休要休药期，在牦牛任何生长期使用都不会影响肉和奶的品质。本发明制得的透皮剂与已有的注射剂在驱虫效果上同样高效，而且透皮剂的驱虫效果可能会更持久。一种依普菌素透皮剂,它由以下重量份的原料组成：

制备方法,其步骤是：

步：样品配制每种透皮促进剂设五个水平，根据L25（56）前四列配制25个试验 样品，列为氮酮（a）、第二列为油酸（b）、第三列为丙二醇（c）、第四列为二甲基亚砜（d）， 每个样品中加0.1克依普菌素,加95%的医用酒精配成5mL的样品，混合均匀。

第二步：作体外透皮试验，将昆明小白鼠的皮肤固定在YB-P6智能透皮试验仪的扩 散池与接受池之间，皮肤内层面向接受池。在接受池中充满乙腈作接受液（排除里面的气 泡，使接受液与皮肤紧密接触），然后将依普菌素透皮剂配方样品充满整个扩散池。接受液 温度维持29－31℃，电磁搅拌器转速维持在600r/min。分别在第1、2、4、6、8、10小时取0.5mL 接收液，同时用乙腈将接受池补满。

第三步：用高效液相色谱仪检测第二步取的接受液，分析第10小时的累积渗透浓 度，通过正交试验结果的直观分析和方差分，选择出配方为氮酮2份、油酸6份、丙二醇8 份、二甲基亚砜40份、95%的酒精44份配制5mL含依普菌素0.1g的透皮剂。

第四步：配方的优化，如果选择出来的配方不在配制的25个配方中，需将 配方配制出来，按前面的第二和第三步进行验证。

第五步：配制终产品，按工艺氮酮2份、油酸6份、丙二醇8份、二甲基亚砜40份、 95%的酒精44份配制5mL含依普菌素0.025-0.1g的透皮剂。便得到一种依普菌素透皮剂。

二、可湿性依普菌素固体分散粉

由于依普菌素对家畜体内外各种寄生虫的极高活性，以及在乳品中极低的分配系数，使其成为个可用于各种家畜任何生长期的杀虫剂，是一种防治家畜体内外各种寄生虫的首选药剂。为了更好地推广依普菌素在畜牧养殖中的应用，有必要开发更多利用率更高，使用更方便的新剂型。

CN201310366981.7提供了一种可湿性依普菌素固体分散粉及制备方法。由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：依普菌素0.1～10份、羟丙基-β-环糊精1.2～18份、吐温-800.8～2.5份、 无水葡萄糖58.5～78.1份、无水柠檬酸钠11～20份；抗氧化剂用量为依普菌 素的0.02～0.05%w/w；抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。

制备方法，包括如下步骤：

a.按重量配比称取原辅料；

b.取依普菌素、羟丙基-β-环糊精、吐温-80，加入无水乙醇和抗氧剂，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性依普菌素固体分散粉。本发明通过辅料筛选得到的可湿性依普菌素固体分散粉，保证了依普菌素的分散性，提高了依普菌素制剂的治疗效果，还明显改善了依普菌素的使用便利性，为临床用药提供了新的选择。

主要参考资料

[1] CN201310115211.5 一种依普菌素透皮剂及制备方法及应用

[2]CN201310366981.7 一种可湿性依普菌素固体分散粉及其制备方法和用途