西尼地平的制备及药物相互作用

背景及概述^[1][2]

西尼地平(cilnidipine)属于 1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂。西尼地平是双通道二氢吡啶类钙通道阻滞剂，除具备大多数钙通道阻滞剂的L通道阻滞作用外，还作用于周围神经的N通道，不会引起降压后反射性心率增快及压力感受器对急性冷刺激的升压反应，从而成为具有独特药理作用的新型钙通道阻滞剂，可阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从而起到降压作用。

制备^[3]

一种钙拮抗剂西尼地平的合成方法，包括如下步骤：

步，将2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸2-甲氧乙酯与β-氨基巴豆酸肉桂酯置于反应釜中，氮气保护下，加入异丁醇溶剂和异丁醇铝催化剂，回流反应；

第二步，冷却过夜、过滤后得西尼地平粗品；

第三步，5-10℃乙醇洗涤，无水乙醇重结晶后得西尼地平精品。

药理毒理^[2]

药理作用： 本品为亲脂性的二氢吡啶类钙拮抗剂，能与血管平滑肌细胞膜上L型钙通道的二氢吡啶位点结合，抑制Ca2+通过L型钙通道的跨膜内流，从而松弛、扩张血管平滑肌，起到降压作用。它还可通过抑制Ca2+通过交感神经细胞膜上N型钙通道的跨膜内流而抑制交感神经末梢去甲肾上腺素的释放和交感神经活动。

毒理作用：

急性毒性：小鼠急性毒性试验结果表明单次灌服西尼地平的耐药量为6000mg/kg。

亚急性毒性：大鼠亚急性毒性试验结果提示西尼地平对大鼠的无毒剂量为雄性大鼠50mg/kg/日，雌性大鼠6.25mg/kg/日，异常表现为雌性动物12.5mg/kg以上剂量组血清Cl-减少，25mg/kg以上剂量组出现腹胀，50mg/kg以上剂量组卵巢重量增加，100mg/kg以上剂量组雌雄均可见肝脏重量增加，但这些异常改变在停药后消失。 Beagle犬亚急性毒性试验结果提示西尼地平对犬的无毒剂量为25mg/kg/日，异常表现为雌性动物50mg/kg以上剂量组可见一过性眼及口腔粘膜苍白、呕吐，雄性动物50mg/kg以上剂量组出现Q-T间期延长，上述症状停药后恢复。

长期毒性： 大鼠长期毒性试验结果提示西尼地平对大鼠的无毒剂量为雄性大鼠30mg/kg/日,雌性大鼠5mg/kg/日,异常表现为雌性动物25mg/kg剂量组，排便量减少，腹胀、摄水量和卵巢重量增加,尿比重降低,雄鼠10mg/kg剂量组,尿Na+及尿Cl-排出量增加,但上述症状停药后消失。 Beagle犬长期毒性试验结果提示西尼地平对犬的无毒剂量为6.25mg/kg/日，异常表现为25mg/kg以上剂量组，动物出现牙床肥大，副肾球状带肥厚，100 mg/kg剂量组出现体重增加抑制,GTP升高，副肾重量增加,上述症状停药后恢复。

生殖毒性: 大鼠妊娠前及妊娠早期给予西尼地平,实验结果表明50mg/kg以上剂量组出现早期死亡胎儿数增加，对胎儿外形、内脏及骨骼无异常影响。 大鼠胎儿器官形成期口服给予西尼地平,结果表明100mg/kg以上剂量组的母鼠出现妊娠期延长,50mg/kg以上剂量组出现胎儿骨骼变异及骨骼发育迟缓，具有一定的致畸性。家兔胎儿形成期口服给予西尼地平的实验结果表明400mg/kg对母兔及胎儿无影响。 大鼠围产期及授乳期口服给予西尼地平,实验结果表明24mg/kg剂量组出现分娩时间延长，子宫内未排出残存胎儿数及新生胎仔存活数减少，对新生胎仔的发育、分化无影响。 致突变作用:细菌回复突变实验、脯乳动物培养细胞染色体突变实验及小鼠微核实验表明，西尼地平无致突变作用。 致癌作用: 小鼠和大鼠实验表明本品无致癌作用。

药代动力学^[2]

健康成年男子单次口服西尼地平,剂量分别为5mg、10mg和20mg,此时血药峰浓度Cmax（单位:ng/ml）分别为4.7、5.4和15.7，AUC0～24（ng.h/ml）分别为23.7，27.5和60.1，呈剂量依赖性增加趋势。健康成年男子口服西尼地平片10mg，每日1次，连服7日，药代动力学指标为：给药第1日、第4日、第7日的Cmax（单位:ng/ml）分别为9.5±1.6，13.5±5，16.5±7.9，Tmax（单位:小时）分别为2.8±1，3.7±0.8，3±1.3，半衰期T1/2（α）（单位：小时）分别为1±0.2～1.1±0.6，T1/2（β）（单位：小时）5.2±2～8.1±2.7，AUC0～∞（ng.h/ml）分别为59.1±12.7，108.1±29，95.5±34.5。用药第4天后，血药浓度开始稳定，未发现药物蓄积情况。高血压患者单次口服10mg西尼地平片后的血药浓度变化，肾功能正常和肾功能异常患者（血Cr:1.5～3.1mg/dl）之间没有显著差异，给肾功能低的患者每日1次服用西尼地平片10mg，连续用药7日,其血药浓度的变化不会因多次服药而受影响。

在健康成年人，西尼地平片主要在肝脏经CYP3A4和CYP2C19代谢，代谢途径为甲氧乙基的脱甲氧化、肉桂酯的加水分解以及二氢吡啶的氧化。健康成年男子每日2次服用西尼地平片10mg,连服7天，尿中未检测出药物原形,代谢物占总服药量的5.2%，体外实验发现人体血清蛋白结合率为99.3%。

临床应用和适应症^[2]

用于高血压患者的治疗。

不良反应^[2]

西尼地平的不良反应表现为：

泌尿系统：尿频、尿酸、肌酸、尿素氮上升、尿蛋白阳性；

神经系统：头痛、头昏、眩晕、肩肌肉僵硬感、头晕、发困、失眠、手颤动、健忘；

循环系统：面色潮红、心悸、燥热、心电图异常（ST段减低、T波逆转）、低血压、胸痛、心率加快、性障碍、畏寒、期外收缩；

消化系统：AST(GOT)、ALT(GPT)、r-GTP上升等肝功能异常或黄疸、腹胀、呕吐、腹痛、便秘、口渴；

血液系统：血小板减少，白细胞数、嗜中性白细胞异常，红细胞、红细胞比容、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞异常；

过敏：药疹、红肿和瘙痒；

其他：浮肿、疲倦、血清胆固醇上升、血清K和P的异常，腓肠肌痉挛、眼部干燥、充血，味觉异常、尿糖阳性、空腹时血糖、总蛋白、血清Ca和CRP异常；若出现上述异常，请立即停止服药并采取适当措施。

药物相互作用^[2]

联合用药:

1.麻黄：临床上不推荐患者使用西尼地平片同时服用含麻黄类药物。麻黄中的麻黄碱能够加剧高血压症状。

2.金丝桃：西尼地平片与金丝桃类相互作用临床上未见报道。但是金丝桃类与西尼地平片的代谢途径相同。西尼地平片被CYP450酶系统代谢，CYP450酶系统P-糖蛋白药物转运的底物。金丝桃类能够激活人体中的细胞色素P4503A4和P-糖蛋白。 体外试验表明金丝桃类的提取物能够抑制细胞色素P450同功酶包括P4503A4。因此，能够被细胞色素P4503A4代谢的钙离子拮抗剂类的药物应该避和金丝桃类联合使用。

3.与其他降压药合用： 西尼地平片与其他降压药合用时可能有迭加作用，使降压效应增强，可能导致血压过度降低。

4.与地高辛合用： 地高辛和钙拮抗剂合用可能使地高辛血药浓度上升，甚至产生地高辛中毒症状，如：恶心、呕吐、头痛、视觉异常、心律不齐等， 调节地高辛用量或终止钙拮抗剂的给药能够改善相应症状，可能机理为钙拮抗剂能够使地高辛的肾及肾外清除率减少所致。

5.与西米替丁合用： 钙拮抗剂与西米替丁合用有作用增强的报道，可能是西米替丁使肝脏血流量降低，钙拮抗剂在肝微粒体中的酶代谢被抑制，另外使胃酸降低，从钙拮抗剂的吸收增加。

6.与利福平合用： 钙拮抗剂与利福平合用有作用减弱的报道，可能是利福平诱导肝药酶，从而促进钙拮抗剂的代谢，使其清除率上升所致。

7.与偶氮类抗真菌药合用：西尼地平片与偶氮类抗真菌药（如：酮康唑和伊曲康唑）合用时血药浓度会增加，可能是偶氮类抗真菌药抑制了CYP3A4而减少西尼地平片的代谢所致。

8.与葡萄汁合用：葡萄汁中某些成分可抑制CYP3A4而减少西尼地平片的代谢，从而导致西尼地平片的血药浓度上升。

主要参考资料

[1] CN201010197235.6 一种西尼地平制剂及其制备方法

[2] 西尼地平片说明书

[3]CN201310500910.1 一种西尼地平的合成方法