西尼地平的临床应用与制备

西尼地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，由日本富士株式会社研发，1995年在日本首次上市。西尼地平是兼具有L型和N型钙通道阻滞作用的新型钙拮抗剂。西尼地平能与血管平滑肌细胞膜上L型钙通道的二氢吡啶位点结合，抑制Ca²⁺通过L型钙通道的跨膜内流，从而松弛、扩张血管平滑肌，起到降压作用，它还可通过抑制Ca²⁺通过交感神经细胞膜上N型钙通道的跨膜内流而抑制交感神经末梢去甲肾上腺素的释放和交感神经活动。主要用于治疗各种类型的高血压，具有降压作用持久、安全、温和，长期服用无积蓄作用和疗效确切等特点。它不仅可以有效地降低血压，还可以有效预防反射性交感神经兴奋，和该药的其他有益作用一起，对减轻高血压的靶器官损害有一定作用。临床主要用于轻、中度高血压的治疗，疗效优于硝苯地平、尼莫地平等药物。^[1-2]

临床应用^[1]

（1）抗高血压作用

西尼地平分子具有高亲脂性结构特征，部分药物在脂质双分子层储存，与细胞膜解离速度缓慢，因而缓慢抑制通道，从而起到长效降压的作用，有效血压浓度维持时间长，可达23h。因此该药物的给药方式为1天1次，有利于提高患者依从性。

（2）交感神经活性抑制作用

交感神经活性增高是高血压发病的重要原因之一。当交感神经兴奋时，肾上腺素与去甲肾上腺素的分泌增加，从而引起血管收缩、血压增高、心搏加强和加速等现象。研究表明，原发性高血压及恶性高血压均与交感神经活动有关。N型钙离子通道分布在交感神经末梢和中枢神经系统，调节神经传导物质的释放。由于西尼地平能阻断Ｎ型钙通道，因而可降低交感神经的过度兴奋，减少去甲肾上腺素的释放，从而抑制交感神经的活性。

（3）对肾脏功能的保护作用

高血压是重要的加速肾脏疾病的危险因素之一，慢性肾病又是脑血管病和心血管疾病独立危险因素之一。研究表明西尼地平对肾脏功能具有保护作用。对N受体的阻滞引起肾脏传入小动脉扩张从而改善肾脏血流，以及因西尼地平对交感神经过度活跃的抑制，减少尿酸前体次黄嘌呤在骨骼肌中的产生。西尼地平能有效保护肾脏功能，减少肾脏疾病发生，从而更有利于血压的控制和减少心血管疾病的发生。

（4）对心血管的保护作用

左心室肥厚（LVH）是高血压患者心脏和脑血管病变发病率和病死率的危险因素交感神经过度兴奋加重心肌肥厚，西尼地平可通过阻滞交感神经末端的Ｎ型钙通道，抑制心脏交感神经的过度活跃，从而有效改善左心室的舒张功能，减少心肌耗氧，防止LVH。

（5）改善胰岛素抵抗

高血压、胰岛素抵抗和血脂异常与向心型肥胖相关，而体质量的增加与交感神经活性有关。研究表明西尼地平通过减少去甲肾上腺素和多巴胺等的产生而改善胰岛素抵抗，因此可以改善高血压伴非胰岛素依赖型糖尿病患者的治疗效果。

（6）对神经系统的保护作用

梗死是指因脑部血液供应障碍，缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。有关研究通过西尼地平与尼伐地平对鼠局灶性脑缺血模型的影响对照研究显示，西尼地平能减少梗死面积，这与N型钙通道阻滞剂能抑制脑神经元病理进程有关，因此西尼地平适于存在脑中风危险的高血压患者的治疗。

制备方法^[3]

Hantzsch合成法：以乙酰乙酸甲酯为原料，分别与乙二醇单甲醚和肉桂醇进行酯交换反应制得乙酰乙酸2-甲氧基乙酯和乙酰乙酸肉桂酯。化合物(Ⅱ)的合成是可逆反应，为提高乙酰乙酸甲酯的转化率，需使用过量乙二醇单甲醚。

以双乙烯酮为酰化试剂，分别与乙二醇单甲醚和肉桂醇酯交换生成甲氧基乙酯和乙酰乙酸肉桂酯，化合物(Ⅹ)与间硝基苯甲醛缩合生成的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸肉桂酯(Ⅶ)和化合物(Ⅱ)的氨化产物3-氨基-2-丁烯酸-2-甲氧基乙酯(Ⅵ)进行Hantzsch环化反应制得目的产物西尼地平。

光谱学信息

红外：IR (KBr，cm^-1 )：3295(NH)，1697(C=0)，1649，1623，1524，1348(NO2).^[4]

核磁共振（NMR）：^[5]

¹H NMR(CDCl3), δ: 2.32(s, 3H, pyridine-CH3), 3.26(s, 3H, CH3), 3.46~3.51(d, 2H, CH2), 4.12~4.14(d, 2H, CH2), 4.63~4.68(d, 2H, CH3), 5.12(s, H, pyridine-CH), 6.13~6.21(m, H, CH), 6.46~6.549(d, H, CH), 7.23~7.92(m, 9H, phenyl-CH), 8.10(s, H, pyridine-NH).

¹³C NMR(DMSO), δ: 18.915(pyridine-CH3), 58.609(O-CH3), 62.981(CH2), 70.585(CH2), 101.134(pyridine-C), 102.457(pyridine-C), 121.673(benzene-CH), 122.304(benzene-CH), 133.474(benzene-CH), 130.175(CH=CH), 134.718(benzene-CH), 135.912(benzene-CH), 146.670(pyridine-C), 167.197(C=O), 169.068(C=O).

参考文献

[1] 叶晓春, 董志. 第4代钙通道阻滞剂西尼地平的临床应用研究进展[J]. 重庆医学, 2017(5), 46(15): 2143-2146.

[2] 周蕾, 郄文娟. 西尼地平的合成及其药理作用研究进展[J]. 新乡医学院学报, 2007, 24(2): 211-213

[3] 张静. 西尼地平的合成与拆分[D]. 天津大学, 2003, 25-26.

[4] 辜正一, 朱源. 西尼地平的合成工艺改进[J]. 药物化学, 2006(6), 23(3): 204-205.

[5] 张静. 西尼地平的合成与拆分[D]. 天津大学, 2003, 32-32.