阿托伐他汀的说明书

阿托伐他汀，商品名为立普妥（Lipitor），是降低血液胆固醇水平的常见药物。由辉瑞公司制造。它是一种他汀类药物，用于降低血液中的胆固醇。它还可稳定血液斑块和预防中风。类似于所有他汀类药物，阿托伐他汀通过抑制肝组织中，一种对胆固醇制造起关键作用的酵素——羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase），以减少体内制造胆固醇。

阿托伐他汀于1985年由布鲁斯·罗斯-帕克-戴维斯华纳-兰伯特公司（Bruce Roth of Parke-Davis Warner-Lambert Company）首次合成（现为辉瑞公司/Pfizer），是制药历史上销售的药。

作用机理

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，这与其他他汀类药物相似，但不同的是本药为一个完全人工合成的化合物。 HMG-CoA还原酶催化还原3-羟基-3-甲基-辅酶A（HMG-COA）成为甲羟戊酸，这是肝脏胆固醇生物合成的速率控制步骤（rate-limiting step）。通过抑制这种酵素，降低从头合成胆固醇，增加肝细胞上的低密度脂蛋白受体（LDL受体），增加肝细胞对低密度脂蛋白的吸收，降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇量。像其他他汀类药物，阿托伐他汀也降低血液三酸甘油酯水平，并略有增加高密度脂蛋白胆固醇水平。

药代动力学

口服阿托伐他汀吸收迅速，血药浓度1至2小时。该药物的绝对生物利用度约为14%。阿托伐他汀通过肠道时经历首过效应，这是此药的生物利用度低的主要原因。尽管当阿托伐他汀与食物一起服用时，其降低血液LDL（低密度脂蛋白）的效用并没因此减少，但与食物共服，药物Cmax（吸收率）减少25%，AUC（吸收程度）减少9%；而夜间服药Cmax（吸收率）和AUC（吸收程度）减少30%，但都不会影响阿托伐他汀的疗效。

阿托伐他汀的蛋白结合率高（≥98%），阿托伐他汀代谢主要通过细胞色素P450-3A4羟基形成。以激活邻位类羟基化代谢物和β-氧化代谢物。前者对全身的HMG-CoA还原酶运作起关键效用。邻羟基代谢物进一步透过葡糖醛酸代谢作用代谢。细胞色素P450的抑制剂和诱导剂分别能增加或减少此药的血药浓度，这已被一项以红霉素（一种已知的细胞色素P450抑制剂）与阿托伐他汀为对象的实验室试验中被验证。

阿托伐他汀主要是经肝胆汁排泄，阿托伐他汀在尿液中回收的不到2%，没有进入肠肝循环。阿托伐他汀消除半衰期约14小时。值得注意的是，HMG-CoA还原酶抑制活性有半衰期20至30小时，这被认为是与活性代谢产物有关。阿托伐他汀也是肠道P-糖蛋白外排转运，在药物正在肠脏被吸收时被泵回肠腔中。

肝功能不全患者，血药浓度受到肝脏疾病显著影响。与A-末期肝病患者Cmax和AUC增加4倍。B超末期肝病患者的Cmax增加16倍、AUC增加11倍。老年患者（65岁以上）药代动力学表现与年轻成年人不同，老年患者的AUC和Cmax值分别提高40%和30%；而健康长者对药物反应较理想，故可能只需处方较低剂量予此人群。

药理学

阿托伐他汀一些基因多态性（Genetic polymorphism）已被发现与本药不良副作用的发生率较高有关。这种现象被怀疑与血浆中的药理活性代谢产物增加有关，如阿托伐他汀内酯和P-Hydroxyatorvastatin。对于较可能诱发不良副作用的潜在患者，可使用特定的色谱技术对阿托伐他汀及其活性代谢物进行监测。

禁忌

活性肝病：胆汁淤积、肝性脑病、肝炎、黄疸。

原因不明的天冬氨酸氨基转移酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）水平上升。

怀孕

母乳喂养

服用阿托伐他汀期间必须注意有某些情况下可能出现横纹肌溶解症，一种可引起肌红蛋白尿症并导致急性肾衰竭的并发症。如果被怀疑或诊断为横纹肌溶解症，须立即停止阿托伐他汀治疗。但实验显示，阿托伐他汀可能起到保护肾功能的作用。另外，如果病人肌酸激酶（Creatine kinase，CK）的水平明显升高和怀疑有肌病，也应停止使用阿托伐他汀。当与环孢素、贝特类（Fibrate）药物、红霉素、烟酸或唑类抗真菌药共同给药有可能增加导致肌病的风险。

在怀孕期间是绝对禁止使用阿托伐他汀的，因为胆固醇是胎儿发育的必须生物合成途径，也包括类固醇和细胞膜生成。另外也不建议喂哺母乳者服用此药，因为通过老鼠的实验表明阿托伐他汀可能会进入人类的乳汁分泌。

副作用

阿托伐他汀最严重副作用为肌酸激酶（CK）升高导致的肌病和横纹肌溶解症，虽然发生机会低于1%。头痛是最常见的副作用，发生在10%的患者上。

其他副作用（发生几率在1–10%之间）包括：无力、失眠和头晕、胸部疼痛和外周性水肿、皮疹、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、恶心、泌尿道感染、关节痛、肌肉痛、背痛、关节炎、鼻窦炎、咽炎、支气管炎、鼻炎、感染、流感样综合征和过敏性反应。

小部分服用本药和其它他汀类药物病者曾引致失忆，特别是女性。因胆固醇的合成，是正常的神经元功能所必需的。但据辉瑞公司的临床试验，“胆固清没有和失忆之间有因果关系。

在少数情况下，谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平会升高。

有报告指出高剂量阿托伐他汀能使血糖控制恶化。

药物和食物的相互作用

此药物和安妥明（Clofibrate）、非诺贝特（Fenofibrate）、吉非贝齐（Gemfibrozil）（一些治疗高胆固醇血症药物）有相互作用，可增加引致肌病和横纹肌溶解症风险。

和CYP3A4抑制剂（伊曲康唑，泰利和伏立康唑）共同用药，可能会导致不良反应。和CYP3A4诱导剂（波生坦，磷苯妥英钠，苯妥英）联合用药，可能减少阿托伐他汀的血液浓度。烟酸也被证明增加肌病或横纹肌溶解症的风险。他汀也能令其他药物（如华法林或地高辛）的浓度发生改变。补充维生素D可降低阿托伐他汀和活性代谢物浓度。

葡萄柚汁是肠道CYP3A4的抑制剂，葡萄柚汁与阿托伐他汀共服可能会导致Cmax和AUC增加，从而导致不良反应或药物过量并产生毒性。