阿托伐他汀

阿托伐他汀(atorvastatin)为HMG-CoA还原酶抑制剂， 以钙盐形式存在，于1997年2 月在德国和英国首次注册， 并于1997年4 月首次在英国获得批准上市。其化学名为：[ R-(R， R)] -2-(4-氟苯基)-β， β -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[ (苯胺)羰基] -1-氢-吡咯-1-庚酸钙， 相对分子质量为1 155.36。阿托伐他汀是临床上常用的他汀类药物，除治疗高胆固醇血症外，它在高血压、冠心病以及脑血管疾病具有较佳的预防作用。 阿托伐他汀是临床上常用的他汀类药物，除治疗高胆固醇血症外，它在高血压、冠心病以及脑血管疾病具有较佳的预防作用。从心血管疾病方面看，阿托伐他汀用于动脉粥样硬化患者，能保护内皮功能，延缓动脉粥样硬化，保护靶器官，改善预后；阿托伐他汀用于急性冠脉综合征患者，可降低其CRP，缓解临床症状；阿托伐他汀用于高血压患者，可降低CD40、CD40L 表达，发挥降压作用，提升患者生理舒适度。从脑血管疾病方面看，阿托伐他汀用于急性脑梗死患者，可降低其超敏-CRP 水平，改善神经功能缺损；阿托伐他汀用于蛛网膜下隙出血患者，可抑制半胱氨酸蛋白酶3、5 表达，缓解血管痉挛症状，促进疾病转归。阿托伐他汀具有抗动脉粥样硬化、抗炎、降血压等多重药理作用，将它用于高胆固醇血症患者，效果满意，安全性高，值得各级医院进一步借鉴、应用。 阿托伐他汀的不良反应主要为胃肠道反应、转氨酶升高及肌痛，与其他他汀类药物相似，但其发生率低于其他他汀类药物。对115例高脂血症患者服用阿托伐他汀10 mg，1次·d^-1，4周后增加剂量至20 mg，1 次· d^-1，共观察8周。结果显示出现腹胀2例(1.7%)，腹胀并恶心1例(0.8%)，出现上肢肌痛1 例(0.8%)，心肌酶AST，CK，CKMB均有不同程度升高，但未发现超过正常上限者，症状轻微，均可耐受。对住院冠心病患者128例，随机分为10和20 mg·d-1阿托伐他汀组，在1个月的随访期内，出现皮疹1例(0.7%)，停药后消失；出现血清磷酸激酶(CK)升高1 例(0.7%)，停药后复查指标恢复正常，没有出现肌痛及CK-MB，ALT， AST升高等。 阿托伐他汀分子结构含有一个苯环和氮杂环，进入体内不需代谢即具有生物活性，其分子量较其他他汀类药物大，具有见效快、降脂作用强、持续时间长等优点。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，他汀类结构与HMG-CoA相似， 对酶的亲和力比HMGCoA高10 000倍， 因此能在肝脏竞争抑制HMGCoA还原酶，肝脏合成apoB-100减少，从而使VLDL的合成减少；另一方面通过自身调节机制，还可代偿性增加肝细胞膜上LDL受体的数量和活性及LDL与其受体的亲和力，使血浆中大量的LDL被摄取， 经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，使血浆LDL-C，VLDL-C和TC进一步下降。此外他汀类药物还具有提高血管平滑肌对扩张血管物质的反应性、抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖、迁移和促进其凋亡、减少动脉壁泡沫细胞的形成、抑制巨噬细胞和单核细胞的粘附和分泌功能、抑制血小板聚集等作用。 阿托他汀钙(Atorvastatin Calcium)：C66H68CaF2N4O10。[134523-03-8]。[α]_D-7.4°(C=1，二甲亚砜)。
阿托他汀钠(Atorvastatin Sodium)：C3H34FN2NaO5。[134523-01-6]。pKa4.46。水中溶解度(30℃)：20.4μg/ml(pH=2.1)；1.23mg/ml(Ph=6.0)。
阿托他汀内酯(Atorvastatin Lactone)：C33H33FN2O4。[125995-03-1]。(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羧酰胺(2R-trans)-5-(4-fluorophenyl)-2-(1-methylethyl)-N，4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)ethyl]-1H-pyrrole-3-carhoxamide。熔点159.2-160.7℃。[α]_D+26.05°(C=1，氯仿)。 降血脂药。能抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而使胆固醇合成减少。 阿托伐他汀与含有炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用时，能分别使诺酮和炔雌醇的AUC增加30%和20%；与红霉素合用时，本品的血浆浓度约增高40%；与地高辛合用时，多次给药后，地高辛的稳态血药浓度增加约20%，应对地高辛浓度进行监测，与考来烯胺（消胆胺）合用时，本品的血浆浓度降低约25%，但降低LDL-C的效果较单用本品或考来替泊的效果都大。 用作降血脂药 化合物(I)用三乙基硼和硼氢化钠在甲醇中还原，生成物再水解，即得阿托他汀钠。酸化可得阿托他汀。而阿托他汀在甲苯中，用丁-斯达克肼(Dan-Stark trap)回流20min，生成阿托他汀内酯。