DL-青霉胺的制备方法

背景及概述^[1]

DL-青霉胺是一种具有光学活性的物质，具有D-型、L-型及D、L-型。D-青霉胺是一种无色粉末状晶体，具有氨基硫的微弱气味，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿、四氯化碳、脂肪族或芳烃。最初青霉胺唯一的作用是在全合成青霉素中，它是青霉素结构单元的中心，是一种关键性物质，可以用来阐明青霉素的结构。到1956年，首次作为一种种螯合剂引入药中，用以促进除去高于生理浓度的重金属及非生理重金属(重金属中毒的解毒剂)。渐渐地，D-青霉胺变得越来越重要，成了治疗风湿性关节炎(慢性多关节炎)的基本治疗剂日，并还有一些新的治疗迹象，如用于治疗慢性侵略性肝炎和巩膜溃疡。另外，近年人们研究发现D-青霉胺对早产儿视网膜疾病也有预防作用间。

随着对青霉胺的进一步研究，发现L-青霉胺比D-青霉胺更具药用价值，可作为痉孪和惊厥的诱导剂，还可用于新的研究和新药药理，毒性实验，亦用作治疗艾滋病药品生产的原料。

青霉胺是一种特效药物的中间体，用于合成HIV-1蛋白酶抑制剂，具有很强的抗病毒能力，对艾滋病有明显的预防和治疗作用。

制备^[1]

S1、异丙基-D-青霉胺的合成

向1L三颈瓶中依次加入D-青霉胺149.5克，丙酮450毫升，搅拌加热至55℃，薄层(正丁醇：冰醋酸：水的体积比4：1：1)跟踪反应，2小时后反应结束，然后常温减压浓缩除去部分丙酮使得反应液体积减少为原体积的三分之一，降温至5℃后搅拌1小时，过滤，得到白色滤饼，晾干，得到白色粉末状异丙基-D-青霉胺，重172.8g，收率：91.2％。Mp：169.6-170.7℃。

S2、N-甲酰异丙基-D-青霉胺的制备

向1L三颈瓶中加入异丙基-D-青霉胺172.5克、甲酸乙酯517.5ml，加热至53℃回流，薄层(甲醇：二氯甲烷体积比1：9)监测反应，5小时后反应完全。然后常温减压浓缩除去部分甲酸乙酯使得反应液体积减少为原体积的三分之一，再于5℃低温搅拌1小时，过滤，得到白色细粉末状固体，即为N-甲酰异丙基-D-青霉胺，干燥后重178.7克，收率90.1％。Mp：173℃，比旋度：+53.3°(C＝1，无水甲醇)。

S3、N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺的制备

1L三颈瓶中依次加入N-甲酰异丙基-D-青霉胺178.4g，甲苯360毫升，醋酸178.4毫升，98℃回流1小时，然后40℃减压蒸发浓缩除使得反应液体积减少为原体积的三分之一，再于5℃搅拌1h后过滤，低温甲苯178毫升洗涤滤饼，真空干燥得到目标物白色细粒状晶体N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺，重172.3g，收率：96.8％。Mp：140.5-141.4℃，比旋度：[α]D20＝0。(C＝1，无水乙醇)。

S4、D、L-青霉胺盐酸盐的合成

1L三颈瓶中加入N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺172.0克，质量百分浓度15％的盐酸516毫升，氮气保护下，加热至95℃回流，薄层(正丁醇：冰醋酸：水体积比4：1：1)监测反应，1小时后反应完全，降温至室温，采用170ml异丙醚萃取，萃取后的水相浓缩至干，得白色针状吸湿性固体，真空干燥后得到D、L-青霉胺盐酸盐，重133.5克，收率：90.5％。

S5、DL-青霉胺的制备

1L的三颈瓶中加入D、L-青霉胺盐酸盐133.5克，无水乙醇333.8毫升，降温至5℃，边搅拌边滴加三乙胺，调节体系PH为6.5～7，过滤，无水乙醇100毫升分三次洗涤滤饼，干燥，得到消旋DL-青霉胺固体，重106.4克，收率99.1％。比旋度：[α]D20＝0°。(C＝1，1NNaOH)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011494912.0 一种L-青霉胺的制备方法